
在“组学”研究和靶向治疗时代,血液系统恶性肿瘤的治疗被彻底颠覆了,特别是多发性骨髓瘤(MM)和慢性白血病。2014年这方面的研究层出不穷,令人眼花缭乱,本文将主要介绍这两大类疾病研究所取得的进步。
多发性骨髓瘤(MM)
克隆演变
分子和测序研究表明:MM的癌症演变与瘤体内遗传异质性有很大关系。多发性骨髓瘤研究联盟今年公布的一项数据表明:65%(203例)的MM患者肿瘤细胞携带以下一种或多种突变基因:KRAS,NRAS, BRAF, FAM46C, TP53, DIS3,TRAF3, CYLD, RB1, PRDM1, and ACTG1。
研究人员发现,这些突变并未存在于同一肿瘤的全部癌细胞中,但常可在亚克隆细胞群中发现。尽管过去已有许多针对多发性骨髓瘤特定基因突变如BRAF突变的有前景的靶向治疗措施,但这些研究表明,这些靶向治疗措施对存在有亚克隆细胞群的病人治疗作用有限。
诊断标准
与此同时,MM的诊断也在演变。到目前为止,我们诊断某个患者是否患了MM必须要有CRAB症状:高钙血症、肾功能不全、贫血和骨质破坏;然而,该诊断标准也受到一些数据的挑战。有研究数据表明,对于高危冒烟型MM早期治疗可以延长患者的生存期。另外,随着诊断水平的不同提高,一些无症状的MM也可以得到提前诊断。因此,2014年IMWG更新了MM的诊断标准。
2014年IMWG更新了需要治疗的MM标准
骨髓活检克隆浆细胞>10%;
活检证实骨髓或髓外浆细胞瘤和符合CRAB标准的任一条;
出现以下三个新骨髓瘤诊断标准之一:克隆浆细胞≥60%,血清游离轻链(FLC)比≥100(κ受累)或<0.01(λ受累);MRI或CT显示>1个局灶性损害。
此外,诊断CRAB症状也多了两条:CT或PET-CT发现有溶骨性骨质破坏、肌酐清除率<40ml/min(肾功能损害)。
这里需要注意的是:是否出现M蛋白并不是诊断MM的标准,它的出现只是用于诊断分泌型MM和非分泌型MM。另外,也不是必须要等到患者出现症状才能诊断MM。
IWMG建议新的诊断标准应该被临床和临床研究所采用,不一定非要等到患者出现了CRAB症状才诊断MM,这样往往已经错过了最佳治疗时机,应该做到早诊断、早治疗。
治疗
2014年,在治疗方面,MM也取得了很大进步。其中,First® Trial 表明:来那度胺加小剂量地塞米松化疗对不能移植的MM患者也能取得很好的疗效。
该研究共纳入1623 例患者,其中 535 例接受持续口服来那度胺联合地塞米松直至疾病进展,28 天为一个疗程;541 例接受18 个 28 天疗程的来那度胺联合地塞米松(72 周);另外 547 例患者接受12个 42 天疗程的马法兰联合强的松及沙利度胺(MPT 方案,72 周)。主要终点是比较持续来那度胺联合地塞米松组与 MPT 组患者的无疾病生存期。
研究结果表明:来那度胺联合地塞米松组、18 个 28 天疗程来那度胺联合地塞米松组、MPT 组患者的无疾病生存期分别为:25.5 个月、20.7个月、21.2 个月。就次要疗效终点(中期分析总生存期)来说,来那度胺联合地塞米松优于 MPT 方案。
来那度胺联合地塞米松组、18 个 28 天疗程来那度胺联合地塞米松组和 MPT 组患者的 4 年总生存率分别为:59%,56%,51%。来那度胺联合地塞米松组患者的 3 级或 4 级不良反应发生率也低于 MPT组。与 MPT 方案相比,来那度胺联合地塞米松组患者的血液学和神经系统毒性反应更少,第二血液肿瘤发生率更低,但感染的几率增加了。
基于这个研究,或许有些临床医生会得出这样的结论:烷化剂(如马法兰)在MM治疗中没用了。但该研究并没有回答这个问题,烷化剂依然可以和蛋白酶体抑制剂一起使用。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
CLL目前的一线治疗方案是R-FC(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺),但这个过程似乎有点慢,氟达拉滨从开始研究到被FDA批准用于CLL的治疗几乎花了20年。然而,由于B细胞信号传导通路抑制剂(BTK、PI3K和SYK抑制剂)的发现以及单克隆抗体的应用,CLL的治疗进入一个全新时代。
2014 年CLL领域最大的新闻就是依鲁替尼和 idelalisib 被批准用于复发的 CLL 患者。这两种药物是首个口服治疗 CLL 靶向激酶抑制剂,它们正在颠覆传统 CLL 治疗方法。复发的CLL 患者用 ibrutinib 和idelalisib 治疗应答率都很高,且可延长患者的 PFS,大多数复发患者都会选择其中的一种来治疗。
虽然这两种药物还未被批准用于一线治疗,但基于目前的研究,这两种药物疗效甚佳,相信在不久的将来一定会实现,至少在健康的老年 CLL 患者这两种药物应该会用于一线治疗。
另外,今年FDA 还批准了奥法木单抗联合瘤可宁治疗初治的 CLL 患者。对于这些患者,以氟达拉滨为基础的方案并不合适。在此之前(2013 年底),FDA 批准了obinutuzumab 联合瘤可宁治疗初治的CLL 患者。
CLL 治疗领域,今年还有一个明日之星——AbbVie 公司的新型 Bcl-2 抑制剂ABT-199。在今年的ESMO 会议上,研究人员公布了 ABT-199 治疗 CLL 的1 期临床研究结果。对于多次复发或难治的CLL 患者,ABT-199的总体有效率为 80%,高危患者同样也有很高的缓解率。
单药ABT-199、ABT-199 联合抗CD20 单抗或 ABT-199 联合标准化疗方案的2/3 期临床研究目前正在进行。根据今年 ASH 公布的结果,ABT-199联合利妥昔单抗治疗复发难治的 CLL,总体有效率高达90%,其中 30% 完全缓解。
与依鲁替尼和idelalisib 相比,ABT-199 是一种不同的抑制剂,因此有很多协同的可能性。ABT-199 最令人担忧的是在高肿瘤负荷条件下,可引起肿瘤崩解综合征。
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2014年肿瘤临床进展:慢性淋巴细胞白血病是大赢家
慢性髓系白血病(CML)
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现改变了CML的治疗,目前为止,共有5个TKI药物用于CML的治疗。伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼目前作为一线和挽救方案,如果患者产生耐药,可考虑博舒替尼和帕纳替尼作为挽救治疗。
随着TKI的一线运用,CML患者的10年生存率从不到20%提高到80%-90%,但这也面临着一些问题:1、TKI治疗最合适的终点是什么? 2、早期缓解有何重要意义?(BCR-ABL融合基因水平在3个月时<10%)
对于第一个问题,目前大部分专家认为,无论是否达到更深层级的分子生物学缓解(MMR、CMR),只要达到了细胞遗传学的完全缓解(CCyR)就可以说达到了最佳治疗终点。
2014年德国的一项研究表明:没有达到CCyR的患者预后明显差于达到CCyR患者,但是在达到CCyR患者中,是否达到MMR或CMR,患者的预后无明显差别。
Branford和其同事的研究回答了第二个问题。研究人员发现,用伊马替尼作为一线治疗未达早期缓解的患者,BCR-ABL融合基因转录水平下降速率可以预测预后。如果患者BCR-ABL融合基因转录水平在76天内可以下降一半,患者4年总生存期可达95%,如果BCRBCR-ABL融合基因转录水平在76天内下降未达时一半,4年总生存期只有58%。
更重要的是,Branford和其同事同样发现,6个月BCR-ABL融合基因转录水平>10%的患者4年总生存期为74–89%,而BCR-ABL融合基因转录水平<10%的患者4年总生存期为97–100%。
从该研究结果可以得出,76天内BCR-ABL融合基因转录水平下降一半和6个月BCR-ABL融合基因转录水平<10%是CML治疗的重要终点。