2017 年10 月2 日,三位美国遗传学家杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall),迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash) 和迈克尔· 扬(Michael W.Young)由于“发现调控昼夜节律的分子机制而获奖。他们的代表性工作包括:克隆出能够调节果蝇(Drosophila melanogaster)生物钟的周期基因;提出生物钟转录翻译负反馈回路概念;揭示出周期基因所编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化,并揭示更多生物钟相关基因以及它们产物的运作情况,生物钟是生物体内周而复始的节律,生物节律在物理表现上与其他各种自然节律一样有幅度、周期、相位,这是生物钟动态行为的外在表现,而生物钟作为自我维持的生理和行为节律发生器则具有内在机理,对外在表现的内在机制研究是科学的基本教义,也是应用的基础。复杂系统凡是以涌现出现的行为往往都有微观层次的基本合作协同机制。
太古至今,承载着众多生命的地球在自转的同时还在围绕着太阳公转,导致光照、温度、潮汐、养分和湿度等环境因素均呈现出明显的周期性变化,这些周期性变化的环境因子极大地影响着地球上生物体生长发育和新陈代谢的过程。在漫长的进化历程中,生物体通过调整机体内的生理生化过程以及自身的行为等来适应环境信号的周期性变化,进而增强其种群的生存和竞争能力。生物体表现出的这种周期性变化的特征被称为生物节律(biological rhythms)。生物体内进化出的感知环境信号和调控生物节律周期性产生的内源分子机器被称为生物钟(biological clock)。研究生物节律现象、调控机制及其应用的学科被称为“时间生物学”(chronobiology)。如果将自然界中的生物节律从广义上进行归类,包括近日节律、潮汐节律、月节律、季节节律和年节律。如果以节律振荡的周期长度来归类,包括小于24 h 的超日节律(ultradian rhythms,如间歇性激素分泌、人类异相睡眠等)、近24 h 的近日节律(circadian rhythms,如研究最为广泛的昼夜节律)、长于28 小时的亚日节律(infradian rhythms,如人类的月节律—月经周期,鸟类的迁徙和动物冬眠等季节节律或年节律等。
生命节律:一个古老而重要的话题
生物节律无处不在,不同生物有着不同节律,同一生物也有多种节律。有些动物每年周期的冬眠、有些植物每年周期的长叶落叶,动物还有如呼吸和心跳等更快的周期。人们最为熟知的节律便是昼夜节律。不仅动物睡眠有昼夜节律,很多其他行为和生理指标也都有昼夜节律。公元4 世纪,人们已经知道罗望子树叶活动的昼夜差别。意大利生理学家桑托里奥(Santorio,1561—1636)曾用30 年记录自己从早到晚的摄食量、排泄量和体重变化,发现有昼夜规律。1729 年,法国天文学家麦兰(Jacques Ortousde Mairan,1678—1771)进行了一个著名实验,他将含羞草放置在全暗处一段时间,观察其叶片和花的变化,发现叶片活动不依赖阳光,仍然有张有合,证明了植物内禀的昼夜节律和生物时钟,但他当时没有勇气在实验基础上提出生物时钟的观点。达尔文通过研究植物的节律,提出昼夜节律具有可遗传性,触碰到了生物钟的实质。
大量研究表明,无论是复杂生物还是简单生物,它们都拥有内部时钟帮助其调节生理活动以适应昼夜变化。所有地球上的生命都受其控制,以适应24小时的周期。在进化过程中生物活动与地球自转活动相匹配可以节省能量或提高效率。这已在蓝绿藻、拟南芥等培养生长实验中得到验证。蓝藻通过光合作用从阳光中获取能量,并利用二氧化碳和水生产有机分子和氧气。在内部生物钟的作用下,蓝藻在日出之前即可提前启用光合系统,而在日落之后光合系统亦会遵循生物钟的指令而关闭,这就避免了夜间无用的资源浪费,节约下来的能量和资源可用于DNA复制和阳光电离辐射的受损修复。由此可见,生物钟对生命活动的最优化是有利的。这些观察反映了只有当内外源周期保持一致时才最有利于植物生长。
对于高等生物特别是人类来说,生物钟基因及其相互关系就变得高度复杂。1970 年代,人们发现生命节律主要取决于人类大脑中的主生物钟,它位于大脑的视交叉上核(SCN)。此后,研究者在其他器官、组织和单个细胞中又发现了次要或外周生物钟调控的迹象。有证据表明,活跃在大脑中的生物钟基因在肝脏、肾脏、胰腺、心脏等组织的细胞中也会周期性地表达和关闭。因此主生物钟与外周生物钟以及外界环境(昼夜节律等)的相互影响就变得尤为重要。这联系着复杂系统的同步问题。不同组织中的局部生物钟扮演的角色可能迥然不同。科学家发现,局部生物钟的同步也很重要。如果任何一个外周生物钟和主生物钟不同步,就有可能导致肥胖、糖尿病、抑郁症和其他复杂疾病。生物钟基因发生突变,同步就会被破坏,这将导致肥胖及代谢综合征。
《黄帝内经》关于“生命节律”内容的阐述非常细致,从五运六气六十年一周期,到男八女七节律、四季节律、月节律、日节律、昼夜节律等,由此构成了中医时间医学的核心内容。《素问·宝命全形论》云:“天覆地载,万物悉备,莫贵于人。人以天地之气生,四时之法成。”四时法则阐明了生命活动的基本规律,四时法则是生命活动的基本节律。《内经》指出人与自然为一统一的整体,《素问》认为人只有适应节律性的变化才能维持正常的运动,生存下来。现代中医学家认为,人气通天,在病理情况下,疾病的发展也有着阳气盛衰的规律,归纳为旦慧、昼安、夕加、夜甚。两千多年前的中医经典《黄帝内经》中就已有“阴阳平衡”、“天人合一”、“子午流注”等概念。中医针灸认为“人与天地相应”,即人体功能、活动、病理变化等受自然界气候变化、时日等影响而呈现一定的规律,应“因时施治”、“按时针灸”、“按时给药”,选择适当时间治疗疾病以获得较佳疗效。中医认为人体中十二条经脉对应于每日的十二个时辰,不同经脉中的气血在不同时辰也有盛有衰。
《素问·四气调神大论篇》云:“春生,夏长,秋收,冬藏”;春季早起晚睡,散步于庭院,与春气相对应;夏季早起晚睡,与夏气相对应;秋季早睡早起,与秋气相对应;冬季早睡晚起,等待日光,与冬气相对应”。《灵枢·顺气一日分为四时》云:“人亦应之,以一日分为四时。朝则人气始生;日中人气长;夕则人气始衰;夜半人气入脏。”《素问·生气通天论》云:“夫阳气,平旦人气始生,日中阳气隆盛,日西阳气虚。” 《素问·八正神明论》云:“月始生,血气始精;月郭满,血气实;月廓空,卫气去,形独居。既:月初生,人体气血始生;月圆时,人体气血充盈,皮肤腠理紧密;月晦暗无光时,人体气血津液减少,皮肤腠理疏松,经络空虚,邪气趁虚侵入人体而导致人体发病。
男八女七节律:《素问·上古天真论》云:“二七,天癸至;三七,肾气平均;四七,筋骨坚。丈夫八岁,肾气实;二八,肾气盛,天癸至;三八,肾气平均;四八,筋骨隆盛,肌肉满壮。男子以精为先天,女子以血为先天。故男性应该注意养精益气,女子注重理气养血。《素问·上古天真论》云:“效法于阴阳,调 和于术数,食饮有节制,起居有规律,不疲惫作劳,形体与神共存。”坚持锻炼,气血畅通,腠理以密,骨气以精,长有天命。《素问·阴阳应象大论》云:“天不足西北,西北方阴也;地不满东南,东南方阳也。”西北气候寒冷,寒主收引,脉络涩滞,气血运行受阻,风作为百病之长,善行而数变,容易引发中风,应该注意防寒保温,因为寒冷气候、低气温是缺血性脑卒中危险因素,会导致其发病率明显升高。
子午流注:子午是指时辰,流是流动,注是灌注,子午流注理论是把一天24小时分为十二个时辰,对应十二地支,与人体十二脏腑的气血运行及五腧穴的开合进行结合,在一日十二时辰之中人体气血首尾相衔的循环流注,盛衰开合有时间节奏、时相特性。子午流注抗癌疗法来源于这样的规律,因时、因病、因人、因地从而准确、有效的调整患者气血,调理脏腑气血阴阳,在特定的时间点进行杀灭癌细胞,恢复患者气血运行的正常时间规律,以达到治疗疾病的目的。今天,中医的经络、穴位已经被西方发达的电子检测技术确认,并且发现经络确实是“活”的,是象流水一样有“走向”的,即是说,是符合中医所说的“子午流注”规律的。简易歌诀:寅时气血注入肺, 卯时大肠辰时胃, 巳脾午心未小肠, 申属膀胱酉肾位, 戌时心包亥三焦, 子胆丑肝各定位。子午流注就是中国传统时间医学。
《伤寒论》生理方面的时间医学:适应自然界节律变化的生物体才能生存,已经被发现有多种规律,如月和晨昏昼夜节律、人体四时节律等,可认为只要存在有机体活动,便会表现出一定的节律性。 《伤寒论·平脉法第二》中有语:“脉有三部,阴阳相乘……春弦秋浮,冬沉夏洪”,可知脉搏可以反映有机体的状态,不同的脉搏状态正与自然界四季变化相对应。《伤寒论·伤寒例第三》中还指出:“十五日得一气……一时有六气,四六名为二十四气……”,可知一年之中根据大气的运行可以分为二十四节气,能够反应春温、夏热、秋凉和冬寒的规律,还可指导农事活动。张仲景指出,夏至、冬至、秋分和春分是阴阳消长的转换点,与人体的阴阳盛衰有密切的关系。
《伤寒论》病理方面的时间医学:病情变化和机体内皮质激素的生理节律状态变化具有同步性。在早晨清醒后肾上腺皮质激素会迅速升高,并在下午逐渐减少分泌,深夜分泌活动几乎完全停止,后半夜又缓慢增加,也表现出旦慧、昼安、夕加、夜甚的节律性。 《伤寒论·辨太阳病脉证并治上第五》中指出:“下之后,复发汗,昼日烦躁……夜而安静”,表明阳虚阴盛之症也是随着昼夜交替变化的。昼日阳气旺盛,夜间阳气衰弱而阴气旺盛,故病势严重。 “六经病欲解时”,提出人体六经盛衰可以与昼夜节律相结合,而阳气的存亡与盛衰和疾病变化及治疗效果均存在紧密的关联。在治疗中只有遵循昼夜节律的变化,才能更快康复。
《伤寒论》辨证治疗方面的时间医学 :《伤寒论·平脉法第二》中点明,“肾沉心洪,肺浮肝弦”,提出脉诊时发现的正常脉象也是人体适应四时气候变化产生的,只有掌握正常的脉象,才能以常达变,对疾病进行诊察,辨证施治。 《伤寒论·辨阳明病脉证并治第八》中有语:“阳明病……脉滑而疾者……”,点明潮热是阳明病发生的重要原因,也是阳明腑实固有的表现,定时增高的热象一般而言会发生在申酉时分,此时阳明经气正旺。阳明病患者一旦出现潮热的表现,则脏腑燥结,则便需要用承气汤加减实施辨证施治,达到泻热润燥之效。
睡眠基本功能: 1、 恢复与修整功能:NREM睡眠利于体力恢复, 而REM睡眠与脑力恢复有关.不少内源性激素的合成和代谢与睡眠周期相关, 儿童的生长激素水平在入睡后会升高,SWS期分泌达峰。2、进化与适应:草食性动物睡眠时间短、睡眠周期转化快, 利于更长的摄食时间和快速逃避捕食; 而大型食肉动物正好相反.3、能量保持理论:1975年Berger提出睡眠的目的是为了降低基础代谢率使获得的能量得以保存, 白天丢失的能量能够恢复. 确实, 动物也是从NREM开始进入冬眠状态, 其脑电特点与睡眠有相似之处, 提示这些现象都有一个共同的目的: 保存能量。4、学习和记忆功能:SWS主要加强陈述性记忆,而REM睡眠则有助于巩固程序性记忆,还可以消除过时的记忆、减少或屏蔽那些清醒时获得的无用或不需要的信息, 以保证巩固那些重要的习得信息. 5、睡眠的其他功能:增强免疫力,大脑胶质淋巴系统是清除脑内毒素和代谢产物的主要途径, 其中睡眠是该系统发挥功能的最重要的影响因素。
生物钟和我们的健康:生物钟调控着人体10%~40%的基因表达,凭借着非同寻常的精密性让我们的身体适应了每一天的各种变化。它负责调节身体各种重要机能,影响着睡眠、血压、体温、激素分泌、代谢活动等各种生理过程和行为方式。生物钟的正常工作对人的健康起着重要作用。当外部环境与生物钟发生冲突时,我们的健康会受到影响,最明显的例子莫过于“时差综合症”和“假期综合症” 。现代人的很多行为正在与体内固有节律背道而驰。长时间灯光照射、熬夜、借咖啡提神……因忙碌偶尔打乱生物钟,不会立刻发病,但也最容易被我们忽略。长久下去就会造成生物钟失调,对人体健康有严重损害。 重度抑郁症自杀患者脑内的生物钟基因明显表达异于常人,轮替班工种肿瘤的风险与组织器官内的生物钟紊乱有关。人类的死亡时间的分布,重大事故出现频率,心脏病突发、哮喘发作和关节炎疼痛的时间等都呈现了24小时的节律,包括目前人们关注的肠道菌群也受到生物钟的调控。我们可以根据人的生理生化活动的周期性变化,合理安排一天的活动,在对的时间作对的事情,从而使工作和休息效率达到最高,也使得人的身心健康状态达到最佳。甚至,已经有科研人员试图利用生物钟来做一些事情,比如瞄准生物钟开发药物。目前有一个新兴的领域叫作“时间治疗学”。我们的细胞中存在着一种时钟,调控着药物的新陈代谢,因此一些药物适合在夜间给药,一些适合在白天给药。时间疗法遵循患者的生物钟,从而减弱了治疗的毒性,并提高了患者的生活质量。时间治疗学已经被用于癌症治疗领域,临床证明,在合适的时间服药,药物对肿瘤的杀伤力会大一些,而对身体的伤害会小一些。