SLE是我国最常见的自身免疫病之一。随着医学的进步和经济水平的提高，SLE治疗水平显著提高。
20世纪50年代SLE 4年存活率仅为40%，而今5年和10年生存率分别为94%和89%。生物靶向药物（生物制剂）的面世，是自身免疫病治疗领域新的里程碑，给RA和SpA的治疗带来了改变。然而，奇迹却没有在SLE上出现，提示SLE可能有更复杂的发病机制。本文将讨论SLE治疗存在的主要问题及其对策。
脉冲环磷酰胺倾向于减少剂量、增加频次
SLE异质性显著，不易纳入一组同质性较高的患者进行临床研究。SLE肾损害通过肾活检进行病理分型，可对一组特定患者进行前瞻性对照研究，如针对Ⅲ型和Ⅳ型LN。这也是为什么SLE治疗的前瞻性对照研究多出自于LN。经典的美国国立卫生院（NIH）环磷酰胺脉冲治疗方案疗效肯定，成为新药临床研究的标准对照。现在，环磷酰胺更倾向于减少剂量、增加频次。欧洲Euro-Lupus方案（每2周脉冲0.5 g环磷酰胺）证明可用更低的剂量达到与NIH方案相当的疗效，但其对象主要是欧洲白种人群。我国报道小冲击方案（每2周注射环磷酰胺0.4 g，共12次；随后每月注射环磷酰胺0.4 g，共9次），疗效与NIH方案相似，但不良反应更少。
对育龄女性，吗替麦考酚酯（MMF）有代替环磷酰胺的趋势
SLE治疗另一重要进展是证明MMF对LN疗效与脉冲环磷酰胺相当（包括ALMS试验），而避免了环磷酰胺和硫唑嘌呤（AZA）骨髓或性腺抑制等不良反应。由于环磷酰胺存在性腺抑制和致癌风险，在高危患者（如育龄期女性）中有逐渐被MMF代替的趋势；但环磷酰胺对快速进展的肾损害、顽固性病例以及神经精神狼疮似乎疗效更好，故这些病例更倾向于用环磷酰胺。单中心回顾性研究发现MMF治疗相关的住院率和感染率比环磷酰胺低82.5%。
更有学者认为长远而言，MMF治疗SLE的成本-效益比环磷酰胺高。即使如此，目前并无证据说明MMF在诱导LN缓解方面优于环磷酰胺。无论是采用环磷酰胺或是MMF进行诱导缓解，24周后仅略多于1/2的LN患者有效；若用严格的缓解标准[尿蛋白定量（24 h）<0.3 g、尿沉渣正常、血白蛋白浓度正常而血肌酐和肌酐清除率维持稳定]，仅约1/4患者能完全缓解，可见LN治疗尚有很大的改善空间。
尽量减少糖皮质激素的维持剂量
糖皮质激素仍是治疗SLE主要药物，但随着患者生存时间延长，糖皮质激素长期不良反应逐渐显露。即使用较小剂量，长期应用也可导致不良反应，增加死亡风险。每增加泼尼松1 mg/d，器官损害危险性增加5%；若维持剂量在6~12 mg/d，则发生器官损害的危险性比不用糖皮质激素增加50%。当然，糖皮质激素用量增加也许间接反映了病情较为严重。然而，这些研究均提示应尽可能减少糖皮质激素维持剂量。这也是2014年EULAR在SLE的达标治疗推荐中强调在长期维持治疗过程中应把糖皮质激素剂量降低到最低甚至停用的原因。由此可见，无糖皮质激素方案将是SLE治疗的发展方向。
应合理评估生物制剂在SLE治疗中的作用
自身抗体是SLE最重要特征，针对B细胞的治疗曾被给予厚望。利妥昔单抗（RTX）是针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体。清除B细胞用于SLE治疗有EXPLORER和LUNAR 2个前瞻对照研究。前者是针对SLE的研究，利妥昔单抗治疗后，血清抗dsDNA抗体滴度下降，补体上升，但血清学改善并没有带来病情缓解或防止复发；后者是专门针对LN的研究，结果也令人失望。
在EXPLORER研究中，利妥昔单抗组和安慰剂组患者均同时接受糖皮质激素和MMF、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤治疗。在LUNAR研究中，2组患者都用糖皮质激素和MMF。背景治疗方案过强可能是这2个研究失败的原因之一。在实际应用中，荟萃分析27个研究共456例患者，利妥昔单抗治疗降低大不列颠群岛SLE评估组指数（BILAG）61%、降低SLEDAI 59%。由此可见，利妥昔单抗对SLE疗效不能完全否定。在2012年ACR的LN治疗指南中，经6个月诱导治疗无效的患者可使用利妥昔单抗。
贝利木单抗是针对B细胞生长因子的单克隆抗体，是唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗SLE的生物制剂。BLISS-52和BLISS-76的2个研究均证实其对SLE有疗效，但受试者临床表现以皮肤和关节病变为主，肾损害比例低，故贝利木单抗对累及内脏的SLE疗效还不肯定。将上述研究中有肾损害的患者单独进行分析，发现贝利木单抗组蛋白尿减少程度大于对照组。需要强调的是，这些患者肾损害轻，不能很好代表LN。
优化治疗方案，有助于提高缓解率，减少不良反应
现有药物疗效仍不完美，但对现有药物治疗方案进行优化是提高疗效的一种思路，有助于提高缓解率，减少不良反应。例如，虽然前瞻对照研究未能证明利妥昔单抗在对SLE或LN的疗效，但是通过合理组合，能体现出其优势。联合利妥昔单抗和MMF治疗LN，无需口服糖皮质激素，仅用甲泼尼龙脉冲治疗4 d，治疗52周后LN完全缓解率高达52%，疗效与ALMS研究相当。该研究的亮点是提出了无需长期口服糖皮质激素治疗SLE的可能性。
优化治疗方案另一个典型例子是多靶点疗法。该疗法受SLE终末期肾功能衰竭接受肾移植后LN复发率低的启发，将抗排斥方案用于治疗LN。多中心对照研究显示：包括"糖皮质激素+MMF（1.0 g/d）+他克莫司（4 mg/d）"的多靶点治疗，LN完全缓解率显著高于糖皮质激素+环磷酰胺（NIH方案），而不良反应发生率相似。此外，多项研究发现他克莫司疗效不亚于环磷酰胺，而没有性腺抑制和骨髓抑制的作用，其对LN的治疗作用值得重新审视。此外，还要注意药代动力学的个体差异。例如治疗失败的LN患者霉酚酸血药浓度低于治疗有效者，而他克莫司治疗浓度窗较窄，血药浓度过高，不能增强疗效，却增加不良反应。因此，对于疗效不佳的患者，进行血药浓度检测有助于改善疗效或减少不良反应，还能监测患者的依从性。
靶向治疗将是治疗SLE的新手段
自1997年第1例造血干细胞（HSCT）治疗SLE以来，HSCT在SLE中的治疗作用受到重视，Ⅰ/Ⅱ期临床资料显示其良好的疗效。随后发展的异体间充质干细胞（MSCT）具有相当的疗效，但复发率和移植相关病死率更低。尚需要前瞻对照研究来确证HSCT或MSCT的疗效。随着对SLE发病机制研究的深入，更多治疗靶点被发现，包括针对B细胞增殖、存活和分化、IFN-γ、Th17细胞（或IL-17）和共刺激分子等方面的生物靶向治疗已进入临床研究。最新报道低剂量重组人IL-2治疗能增加SLE患者调节性T细胞，减少滤泡辅助性T细胞（Tfh）和Th17细胞，降低SLE疾病活动度。
除生物制剂外，阻断特定信号通路的小分子化合物在治疗SLE中的作用开始受到注意。最近有报道硼替佐米（bortezomib）治疗难治性SLE后，浆细胞数、抗dsDNA抗体滴度和SLEDAI减低，血补体升高，尿蛋白减少]。我们在对LN动物模型的研究中发现，针对JAK/STAT和NLRP3炎性小体信号的小分子化合物能减轻蛋白尿和肾脏病理损害。化学靶向药物JAK抑制剂已成功用于治疗RA，相信小分子靶向药物治疗SLE将是重要的研究方向，未来有望用于临床。
注意降低复发率，改善长期预后
SLE复发率仍相当高，复发是影响预后的重要因素。诱导缓解后用硫唑嘌呤维持治疗的LN中，随访3年时治疗失败率高达32.4%。除药物本身的疗效外，药物不良反应导致的停药与治疗失败密切相关。使用不良反应小的药物有助于提高依从性，在上述研究中，MMF维持治疗组（16.4%）的治疗失败率显著低于硫唑嘌呤维持治疗组。此外，依从性差者复发率高，需加强患者教育，提高治疗依从性。以增殖型LN为例，环磷酰胺或MMF治疗半年后有效率仅为50%左右，浮肿等症状可能持续较长时间才缓解，患者容易失去耐心而频繁转换医生或治疗方案，反而不易取得满意疗效。此外，还要让患者认识到达标治疗（维持缓解和防止复发，减少药物毒副作用和防治并发症）的重要性。
应合理使用免疫抑制剂，降低感染发生率和病死率
尽管SLE治疗已有了很大进步，但感染发生率仍无显著下降，是最主要的并发症和死因。在Euro-Lupus试验中，有36%的患者发生了感染；在前5年的死因中，感染约30%。感染在发展中国家更为常见，占患者死因50%以上。我国报道的SLE死亡原因中感染占33.2%。结核的发生率和病死率也高于健康人群。需知免疫抑制治疗是双刃剑，应注意优化疾病评估指标，正确评价疾病活动度和器官损害程度（如慢性肾功能衰竭），结合患者年龄、全身情况（如营养不良）和并发症（如合并糖尿病）情况，平衡免疫抑制和感染防治的关系，避免过度免疫抑制。随访中及时根据主要免疫指标如血清IgM水平、淋巴细胞计数（必要时淋巴细胞亚群）等调整免疫抑制强度。争取在疾病早期使疾病完全缓解，尽量减少不可逆的慢性损伤发生（纤维化），有助于减少感染的发生。
此外，正确鉴别SLE合并感染或是疾病本身的活动也十分重要。我们发现一些感染指标如血清降钙素原（PCT）和CRP具有较好鉴别价值。易感患者可能需要采用更积极的预防措施，如对使用糖皮质激素+环磷酰胺治疗的患者用复方磺胺甲口恶唑预防卡氏肺囊虫感染。SLE结核患病率高于健康人，应定期筛查。
寻找新的生物学标记，实现SLE的个体化治疗
SLE临床表现呈多样化，有些患者自身抗体可持续多年而无器官损害，而另一些患者则出现快速进展的重要器官损害，如神经精神狼疮、肺动脉高压或LN。目前无法可靠预测器官损害的发生。疾病缓解后，也没有可靠的生物学标记来预测复发和预后。例如，有些患者血补体始终无法恢复到正常水平却无LN复发。因此，寻找能预测器官损害、疗效、复发和预后的生物学标记物显得十分迫切。
前期研究已发现一些与SLE有关的生物学标记包括自身抗体，如抗补体1q（C1q）抗体和抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、细胞因子（IL-1和IL-6）、趋化因子（MCP-1）和干扰素诱导蛋白-10等。近年来，许多新的生物学标记被发现。尿生物学标记如血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和尿蛋白特征性蛋白[转铁蛋白、α-酸性糖蛋白（AGP）、铜蓝蛋白（CP）和脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶（L-PDGS）]可增强对LN的预测和诊断。纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1）和趋化因子CX3C配体1（CX3CL1）可能作为神经精神性狼疮生物学标记。此外，抗乳糖凝集素2的自身抗体可能成为评估继发于SLE的APS的生物学标记]。这些标记物的临床应用价值尚需进一步证实。随着研究的深入，相信将会有更好的标记物应用于临床。
来源：杨念生.中华风湿病学杂志, 2016,20(11): 721-724.
