总的来说，除了药物性狼疮及NLE，SLE的病因及发病机制均尚未被完全阐明，在成人患者中如此，在儿童患者中亦如此。目前被普遍接受的学说认为SLE的发病涉及遗传、环境及性激素等多种因素。在以上因素的共同作用下，患者的免疫系统出现失调，产生致病性自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞，与自身组织反应而最终导致机体发病。
一、遗传因素
动物试验及同卵双生子研究等均已表明SLE的发病与遗传有关，而且系多基因遗传。大量的相关性研究已经发现了众多的SLE易感基因，例如人白细胞相关抗原、早期补体成分、细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、TNF-α、IgG Fc 受体( FcγR)及Fas/ FasL等。另外，通过基因组扫描及连锁分析，有学者报道在人染色体1q31～42及染色体2、4及16上可能存在SLE的易感基因。

二、环境因素
SLE患者的同卵双生子并不完全发病，这说明除了遗传因素外，环境因素在SLE的发病中也起了一定的作用。目前已经明确的可以加重SLE的环境因素主要是紫外线B照射。近70％的SLE患者在紫外线B照射后会出现病情恶化。有研究发现紫外线B照射会使SLE患者DNA胸腺嘧啶二聚体增多，这大大增加了DNA的免疫原性。还有研究显示紫外线B照射会使SLE患者皮肤角化细胞凋亡增多。
除了紫外线B照射，其他可能与SLE发病有关的环境因素还包括性激素、感染、药物及某些化学物质。

三、免疫系统失调
在机体易感基因及外界环境因素的共同作用下，往往会出现机体免疫系统失调。这种免疫失调表现为辅助性T淋巴细胞（Th细胞）功能增强及B淋巴细胞过度活化，导致多种自身抗体的产生，如抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（ds-DNA）抗体及抗磷脂抗体等。这些自身抗体可以直接导致贫血、白细胞降低及血小板降低，也可以形成免疫复合物沉积在靶器官引起组织炎症及损伤。而抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）抑制B淋巴细胞活化功能的降低则可能是导致SLE病情迁延的原因之一。