SLE最常见的器官系统损害是肌肉骨骼、皮肤、肾脏和血液系统。然而，几乎所有器官系统都可累及。
SLE的肌肉骨骼受累可表现为仅有的关节痛（患者常常描述关节僵硬程度严重于疼痛）或滑膜炎（急性关节肿胀）。也常出现关节晨僵，有时关节在过长时
间不动的情况会出现凝胶现象。双手小关节（包括掌指关节、近端指间关节，而非远端指间关节）和腕关节最常累及，但是其他关节也可受损，包括膝关节。随着病程延长，也可出现可逆的尺侧偏斜和鹅颈畸形，即所谓的Jaccoud氏关节病。与类风湿关节炎不同的是，狼疮性关节炎通常不会出现典型的放射学侵蚀性骨破坏。可见到狼疮各种不同的皮肤表现。颧骨红斑是光敏感引起的红斑，一般分布在脸颊和鼻梁，在紫外线较少照到的部位，比如鼻孔，则很少发现红斑。然而，应着重指出的是，红色面颊并非一定是狼疮性红斑。在上述部位也可出现寻常痤疮、荨麻疹、脂溢性皮炎，日晒及激素过多都可出现类似红斑，从而与狼疮的皮肤病损相混淆。光敏感引起的斑丘疹型狼疮皮疹常见于日晒较多的颈部V形区和手足末端。对皮疹区的皮肤进行活检通常在真皮-表皮结合处可发现免疫球蛋白和补体沉积，即所谓的“狼疮带”现象。
盘状狼疮的病损累及较深的真皮层，可能导致毛囊永久性破坏。在皮肤损害愈合后，可能造成色素沉着或色素脱失。盘状狼疮的病损通常出现在面部（包括耳内、眉弓、上腭）、颈、头皮和前臂。亚急性皮肤红斑狼疮（SCLE）是一种光敏感、非疤痕性皮疹，表现为银屑病样以及环形/多环形改变。半数以上的SCLE可发展并出现系统损害。
狼疮肾炎可仅表现为蛋白尿，或者合并蛋白尿和血尿。可能不易找到肾小球受损产生的典型红细胞管型。可见到血肌酐升高，有时可发展至肾衰竭。大量蛋白尿可能由肾病综合征引起，同时伴有血清白蛋白降低、血脂升高。有必要进行肾活检以确定属于国际肾病组织制订的何种病理类型：I型 微小病变型；II型 系膜增生型；III型 局灶增生型；IV型 弥漫增生型；V型膜型；VI型为不可逆转的肾小球硬化。弥漫增生型肾小球肾炎是最危险的类型，因为这一类型可以迅速发展为肾脏衰竭。系膜增生型肾小球肾炎一般症状轻微。膜型肾炎常表现为肾病综合征。
最常见的狼疮性浆膜炎是胸膜炎（深呼吸时疼痛），有时伴有胸腔积液。体格检查时可发现胸膜摩擦音。如果叩诊发现胸腔积液，则一般是渗出性。狼疮患者若主诉胸膜炎样胸痛，则应与其他可引起相似症状的疾病加以鉴别，其中包括肺栓塞和感染。心包炎也可见于狼疮患者，可以单独出现也可与胸膜炎并存。心包炎导致的典型疼痛通常与体位有关，卧位时症状严重，直立位症状减轻。尽管狼疮患者的腹水可能由浆膜炎引起，但也应即时排除有无肠梗阻、感染或Budd-Chiari 综合征。
狼疮患者最常见的血液学异常是疾病本身引起的白细胞减少以及淋巴细胞减少。然而，药物有可能与血细胞减少有关，比如，激素与淋巴细胞减少有关。而引起血小板减少的原因包括狼疮本身、抗磷脂抗体形成、免疫抑制剂作用或抗磷脂抗体的肝素治疗。狼疮引起的溶血性贫血患者常呈现Coombs试验阳性，网织红细胞升高和结合珠蛋白减少。然而，狼疮患者最常见的贫血是炎症性贫血（以前通常称为慢性病贫血）。SLE患者其他常见的贫血原因包括慢性肾病引起的贫血和缺铁性贫血。
狼疮可能出现的神经病学表现非常广泛，症状包括了轻到重症。其中有癫痫发作、精神病、脑病、昏迷、脑膜炎、卒中、多发性单神经炎 、横断性脊髓炎、外周神经病以及颅神经病。狼疮引起的中枢神经系统病变不除外血管炎引起，可通过动脉造影术进行检测。确切的说，小血管的免疫复合沉积物引起症状的可能性更大。精神病也会是狼疮的一种临床表现，但应与激素导致的精神病相鉴别。癫痫发作是狼疮诊断标准的其中一条，但也可由血栓性、代谢性（尿毒症）或毒性因素引起。病情活动的狼疮性血管病可出现卒中，但后者也可能由抗磷脂抗体导致的血栓症引起，或由于并存的高血压或动脉粥样硬化引起。神经病学检测包括腰椎穿刺.以及中枢神经系统动脉造影术或脑电图。
