低病毒血症（low-level viremia，LLV）的概念，最早出现在HIV/AIDS领域并被广泛重视，Calvin Cohen还专门对各文献中LLV的定义进行了总结。HIV感染者治疗后的低病毒血症可导致耐药突变的积累，增加病毒学进展的风险，导致临床恶化。慢性乙型肝炎病毒感染因为共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在，在疾病特征上与HIV有许多相似之处。而慢性乙型肝炎患者经抗病毒治疗后，是否存在低病毒血症？这部分患者的占比有多少？LLV会带来哪些临床危害？这些问题都值得深入探讨。

一项中国台湾的REVEAL研究显示:乙肝患者的基线HBV DNA水平与肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生有相关关系，而肝硬化和肝细胞癌均是降低患者生活质量甚至是患者死亡的直接原因，抗病毒治疗可明显降低血清HBV-DNA水平。因此，为了实现通过抗病毒治疗来降低与慢性乙型肝炎（CHB）相关的死亡率这一目标，国内外指南均推荐丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）和聚乙二醇干扰素-ɑ（PegIFN-ɑ）作为一线抗病毒治疗方案。早在2018版的AASLD乙肝指南中，人们就开始关注到各种抗病毒药物如ETV或TDF治疗后出现的LLV带给患者的影响，那么该如何定义LLV呢？

检索国内外专业指南和相关文献，我们大致可以将LLV定义为：HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2,000IU/mL。

日本九州大学的研究团队的一项多中心、回顾性队列研究结果显示：使用ETV或核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗至少两年的CHB患者，发现在转换为TAF单药治疗之后，不仅可以有效抑制病毒、持续降低乙肝表面抗原水平，对肾功能的影响也有一定的改善。也有数据显示，这些使用ETV或NAs联合治疗至少2年的患者中，仍有部分未达到病毒学应答，即血清HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限(完全病毒学应答，complete virological response)，或较基线下降≥2 log10 IU/ml(部分病毒学应答，partial virologic response)。以ETV治疗组为例，191名CHB患者中，经过至少两年治疗仍有46人没有实现病毒学应答，38人的血清HBV DNA水平在20-2,000IU/mL，占到了总人数的19.9%。

（ETV治疗后不同HBV DNA水平（IU/mL）的患者占比）

而2020年亚太肝病研究学会年会上公布了一项研究结果，该研究采用中国福州37家医院的乙肝电子病历数据库信息，来描述中国CHB患者人口学、临床和病毒学特征，以及对药物治疗的可及性。该研究中的1万多名患者接受了以ETV为主的抗病毒治疗，结果显示，血清中检出HBV DNA且低于2,000IU/mL的患者比例占到了20%。

（ETV治疗后不同HBV DNA水平（IU/mL）的患者占比）

而LLV的危害是什么呢？

首都医科大学贾继东教授团队的一项研究纳入了239例慢性乙肝病毒感染者接受ETV治疗，分析发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20IU/mL）,即使是抗病毒治疗后产生病毒学应答的LLV患者，也存在进展为肝纤维化甚至是肝硬化、肝癌的可能。

那么为何LLV患者比例居高不下 ？

一方面，首先随着核酸检测技术的改进，临床上使用的高灵敏度HBV DNA检测下限为达到20IU/mL，血清HBV DNA定量测定已变得越来越灵敏，这让更多的伴有低病毒血症的慢性乙肝患者被检测出来。而之所以会出现低病毒血症，是因为与HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）相关，cccDNA半衰期长，难以从体内彻底清除，因此检测出的机会被扩大。

另一方面，患者的用药依从性不稳定也是低病毒血症的潜在风险因素，包括但不限于用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况都会影响整体治疗的效果。

总之，乙肝抗病毒治疗后LLV的发生率高，是乙肝患者疾病进展及预后不良的原因之一，如LLV与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌等密切相关，及时采用强效抗病毒药物治疗，仍需密切监测病毒载量。