主持人：首先请许教授给我们介绍一下，“经治”概念是什么？对于经治来说，就是经过治疗，还有初治，这两个概念给我们介绍一下。

许诚：其实所谓经治，就是经过核苷类似物的治疗，当然干扰素治疗后的一部分患者也叫经治。初次患者，就是从来没有接受过抗病毒治疗的患者。随着抗病毒治疗的进行，经治患者有可能会逐步增加。

主持人：目前初治患者占的比例大一些？

许诚：初治患者总体来说比较多，但是经治患者会逐步增加。增加的原因，一是在选择用药时，医生对病人交代可能不是很清楚；二是病人没有及时、按时用药；三是药物本身还有一些局限性。比如一些药物抗病毒能力并不是很强，耐药屏障不是很高，所以很容易治疗出现病毒反跳，或者应答不好，这样经治患者理论上会逐步增加。

袁静：另外,大家对于乙肝治疗非常重视，认为需要抗病毒的人多了，以前觉得保肝，肝功能正常就可以了。现在大家知道必须抗病毒才能达到最终目的，这也是经治患者增多主要原因之一。

主持人：经治和初治主要针对于慢性乙肝抗病毒来说，目前抗病毒药物包括哪些？经治患者主要分为几种情况。

许诚：对于抗病毒治疗全世界大概分为两大类，一类干扰素类，第二类是核苷类似物，今天重点谈经治，包括核苷类药物的经治和干扰素的经治，核苷类药物有拉米夫定，阿德福韦，替比夫定，恩替卡韦，还有替诺福韦在国内还没有上市。这几种药抗病毒能力强弱来分，恩替卡韦、替诺福韦和替比夫定最强，阿德福韦和拉米夫定相对比较弱，耐药屏障比较低。但是恰恰现在用这两类药，拉米夫定跟阿德福韦病人是最多的，可能与国情和经济情况有关。在整个抗病毒领域，这两种药在核苷类药物使用占据60%以上，也因为这两个药物使用量大，所以出现经治患者的病人比较多。

主持人：临床碰到哪些情况算经治？

许诚：一个就是服用拉米夫定过程中出现病毒反跳，或者阿德福韦出现病毒反跳；没有达到一定标准停药了，再复发就属于经治；第三种就是达到停药标准，停药之后反跳也属于经治。

袁静：这是核苷类似物的，当然还有干扰素的，用过干扰素治疗，效果比较好达到了停药标准，后来仍可能有四分之一复发，这些也算是经治的。

许诚：总之就是初次治疗疗效欠佳，或者疗效满意停药后病毒反弹，或者没有达到停药标准停药再治疗都属于经治，治疗药物包括拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦，替比夫定和干扰素。

袁静：现有所有抗病毒药物只要用过都存在经治以后再治的问题。

主持人：介绍一下经治患者治疗方案有哪些？

许诚：治疗方案原则上根据现在用药情况，以及以前用药情况去考虑。我国大多数经治患者，跟拉米夫定，阿德福韦有关。比如服用拉米夫定，治疗过程中出现耐药或者用拉米夫定达到停药标准停药复发的，这部分病人一旦再治疗，一般考虑尽可能联合用药，也就是选择一个没有交叉耐药的药一起联合。比如拉米夫定可以加阿德福韦，也可以加替诺福韦，或者换用两个全新的：替比夫定加阿德福韦，可以获得更好地病毒抑制和E抗原血清转换率。

如果属于阿德福韦耐药，可选择的范围可能更多一些，阿德福韦耐药可以选择加用拉米夫定，或者替比夫定，可以单用恩替卡韦，替比夫定也可以。现在公布的指南对经治患者，尤其阿德福韦和拉米夫定两个用药，原则上不再主张单用。

主持人：拉米夫定和阿德福韦没有交叉耐药的？

袁静：比如用过拉米夫定的，因为可能和替比夫定，恩替卡韦有交叉耐药，如果这些经治患者再治疗，目前主张可以在同一类里面选择任何一个药物，再加上另外一类不存在交叉耐药的药物。不主张在有交叉耐药的药物里面单选，也许阿德福韦加用替比夫定，或者恩替卡韦，尤其替比夫定可能大三阳患者E抗原转阴率更高。

主持人：阿德福韦如果产生耐药或者停药以后病毒反弹，复发的患者，他们联合替比夫定，恩替卡韦，有没有针对不同的患者，联合选择用药？

许诚：有，阿德福韦经治的患者选择加用替比夫定或者拉米夫定、恩替卡韦都可以，但是事实上如果乙肝E抗原阳性患者，更多选择加用替比夫定。阿德福韦加替比夫定E抗原转换率比加了拉米夫定或恩替卡韦要高一些。当然一些特殊病人，肝硬化或者其他存在肾功能损害的病人，更考虑加用替比夫定。因为很多研究已经证明替比夫定对肾功能有一定保护作用，可以改善肾功能。

2.广告选择一两个月转阴药物不可信

主持人：一般核苷类似物治疗效果不好，出现反弹或者复发，现在推荐的是联合用药，其治疗效果怎么样？治疗难度会不会增加？

许诚：治疗难度肯定比原来要增加，这是无可置疑的，因为毕竟已经有耐药基础。其实我们所知道的拉米夫定耐药之后，会对其他很多抗病毒药起到一个诱发耐药的可能，包括阿德福韦，恩替卡韦。如果再换用一些药，肯定耐药机会大大提高。

所以经治患者联合治疗，尽管是效果还可以，但是比初治病人增加了难度，导致疗效不佳，今后发生再耐药可能性增加，出现E抗原转换的比例等都会跟初治不同。对于患者来说，应该首先初治坚定信心治疗，不能随便停药，可能导致出现耐药，会增加以后治疗难度。

主持人：不仅仅增加负担，另外对病人治疗难度也会增加很多。

袁静：乙肝病毒，在人体内那么多年，如果反复用药，反复让它经受一些压力，当然到后期病毒会越变越狡猾，对后期药物选择，治疗难度肯定是增加的。但是也要给大家一个信心，现在我们对乙肝治疗是非常有信心的。即使出现了耐药，我们还是绝大部分都可以利用现存的药物把问题解决。但是提醒大家，初治的时候，第一要有合适的时机，合适的选择药物。另外不要听信广告宣传，一两个月就能转阴那种药物不可信，会让治疗更加困难。

3.干扰素治疗疗效不好的患者该如何治疗？

主持人：许主任刚才介绍抗病毒药物只有四五种，不要随便把正规药物停掉，而用一些广告上宣传的药物，不然可能会增加很多负担。刚才两位介绍了核苷类似物一些经治的治疗方案，提到干扰素，请袁教授介绍一下干扰素患者如何选择？

袁静：现在深圳很多患者选择干扰素治疗，因为乙肝最后清除一定要靠免疫，干扰素可以提高免疫力作用。但是干扰素毕竟副作用多，疗效有限，不像核苷类似物一吃上去DNA很快转阴，干扰素不可能很快达到这样的效果。

干扰素治疗，病人都要面临着很多问题。第一副作用，第二可能在治疗过程中就会出现治疗疗效欠佳或者无应答问题。疗效欠佳，就是达到一定效果，HBV DNA有下降，但是下降不够。无应答，就是HBV DNA不下降，甚至略有上升，这种情况叫做干扰素治疗效果不好。这样的病人是否继续干扰素治疗，还是换用其他药物？原则上这种病人我们会观察，如果短效干扰素观察半年左右，如果长效干扰素会观察一年左右。当然也要根据病人具体情况做分析。这一类药物既然没有效，病人还要承受严重副作用，我会主张及时更换药物。

主持人：用的短效，或者长效干扰素达到什么标准？

袁静：一般短效干扰素观察半年，如果他的HBV DNA能够下降两个对数级，也就是下降一百倍以上，如果达到这个标准，治疗有应答会继续治疗。如果国产干扰素半年左右没有达到标准，甚至HBV DNA下降小于100倍，我们认为疗效欠佳，或者疗效无应答，病人就会更换药物。

同样长效干扰素，如果HBV DNA下降小于100倍， E抗原无明显下降，这种属于疗效欠佳。一般长效干扰素半年内能够下降10到100倍以上，继续用一年，一年以后继续做评估，如果没有达到下降100倍以上就可能停止。

干扰素治疗失败或欠佳的患者换用核苷类似物治疗仍主张在治疗前做基线评估，根据患者的特征，加上一些个人需求做一个评估，相当于再重新用一种核苷类似物治疗。这种情况下一般不会选用低基因耐药屏障药物，比如阿德福韦，一般选用高基因耐药屏障药物，或者抑制病毒比较强的药物。我一般大多选用两种药物，一种恩替卡韦，是高耐药基因屏障药物；一种替比夫定，虽然不是高耐药基因屏障药物，但抑制病毒很强，E抗原转阴率很高。我也利用两个药物特点做了一个临床观察。

主持人：观察有初步的结果吗？

袁静：当时做这个观察是07年的时候，当时并没有觉得可以得到什么效果，只是试一下，因为病人依从性很好。结果到去年和今年，分别总结了一下，大概48例换用替比夫定，20多例换用恩替卡韦，比初治就用口服核苷类似物，如用恩替卡韦或替比夫定，我认为达到了更好的效果。从两个方面来看，第一个HBV DNA，无论恩替卡韦，还是替比夫定，他们初治使用这一类药物的时候，DNA转阴率一年就是60%到70%。而干扰素治疗失败或欠佳患者换用恩替卡韦三个月内百分之百DNA转阴，替比夫定也是半年内百分之百转阴。

第二个就是E抗原转阴的问题，大三阳的患者，干扰素治疗失败或欠佳换用替比夫定大概一年E抗原转阴能达到50%多，E抗原转换变成小三阳，大概达到30%多，明显高于初治国内外数据。恩替卡韦也达到15%左右的E抗原转阴率，与初治无明显差异，但是提高了HBV DNA转阴率。这些结果还是非常令人振奋的。所以我才说现在有信心，无论用哪一种经治患者都有对策。

主持人：干扰素治疗效果不佳，换用替比夫定比换用恩替卡韦可以实现更高的E抗原转阴率和转换率。

袁静：是的，同组比较，E抗原转阴率及转换率替比夫定似乎较高，且比初治替比夫定更高，因为用了干扰素效果不佳，其实也是难治慢乙肝患者。达到这个效果，无论从病人角度，还是医生角度都比较开心。

主持人：临床有没有这种情况，干扰素治疗效果不佳，加用抗核苷类似物这种药物？

袁静：有。一般会加阿德福韦。

许诚：现在从多数的研究来看，其实效果还可以。但是我们在临床中按照这个思路去做，结果不如研究出来的结果那么好。

袁静：同样我也有这一方面数据，连用存在很多问题，而且效果不见得像有些专家显示的效果那么令人满意，当然可能与病理选择有关。

许诚：当年提出阿德福韦加干扰素联合使用，主要针对出现表面E抗原转换率比较高的情况。但是经过我们观察发现没有那么明显，干扰素应答不佳，还不如换用替比夫定，效果比联合使用更好一些。E抗原转化率这一点来说不如换用替比夫定，表面E抗原转换来说，没有明显的效果，并没有像原来发表的资料提示有很好的结果。

4.40岁以上E抗原持续阳性患癌几率大增

主持人：刚才两位专家提到大三阳患者发生异常E抗原转换，大三阳变成小三阳，这样对患者治疗意味着什么？

袁静：以前认为乙肝就是三部曲，现在实际上把它和免疫学结合起来了，把慢性乙肝分为四个阶段，免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。而在这个过程中E抗原扮演了非常重要的角色，E抗原以前认为具有双向性，第一有免疫耐受性，第二作为免疫清除病毒的一个靶标。现在肝病专家和免疫学专家发现，其实E抗原是T细胞依赖性抗原，叫TD抗原。因为乙肝病毒本身不引起肝细胞损伤，导致的损伤主要由于细胞免疫。包括从小感染，也是因为细胞免疫缺陷，也就是T细胞的缺陷。表面抗原、表面抗体、E抗原、E抗体，这种抗原抗体主要涉及到B细胞，现在研究显示E抗原是一个TD抗原，是T细胞依赖性抗原，一定要依赖于细胞免疫的恢复，才能清除E抗原，产生E抗体。E抗原的清除标志着细胞免疫的恢复。所以一直很强调E抗原转阴并转换。

从各大指南近期的目标，以及我们建议停药的标准，也是大三阳转为小三阳。比如大三阳患者经过治疗，疗程至少两年以上，达到大三阳转为小三阳，DNA转阴，肝功能正常，三个条件缺一不可，之后还要维持一年以上，这样的情况才能考虑停药。要求E抗原转阴，大三阳转为小三阳，这个时间段尽量的长，无论是欧洲，还是米国，全世界各大指南都是这样明确规定的，都非常重视E抗原一定要转换。

E抗原转换意味着我们体内针对乙肝病毒细胞免疫得到了恢复。在临床上观察到很多病人E抗原转换了，转成小三阳，DNA转阴，他们病情基本上不进展，进入刚才说的第三期，就是一个非活动或低(非)复制期，这个时期维持时间越长，肝癌、肝衰竭发生机率就越小，病人生活质量就越高。大三阳转为小三阳，HBV DNA阴性，就是这个期的表现。长远来看，如果发生了E抗原血清学转换，对生活质量，以及一些严重的并发症，都会很好的改善和避免。

一般来说，肝癌肝硬化发生率还是和E抗原密切相关的。有很多文献，包括台湾2013年的研究也显示，E抗原如果持续阳性，尤其在40岁以上，发生肝硬化和肝癌的机率远远高于35岁或者40岁以前转化为小三阳的患者。

主持人：还强调40岁之前实现。

袁静：对，主要是乙肝发展的问题。

主持人：通过您的介绍可以看出来E抗原本身代表着身体对于乙肝病毒的细胞免疫的恢复。

袁静：就是免疫的重建。

主持人：可以清除这个乙肝病毒。

袁静：清除做不到，叫做治疗达标，E抗原，就是大三阳一定要转化为小三阳，意味着对乙肝病毒初步实现免疫控制。

许诚：不能绝对说已经病毒清除了，因为肝脏里面还存在着乙肝病毒的一CCCDNA，这个如果要清除要很多年以后。

主持人：身体对乙肝病毒可以控制，作为我们停药的指标，预示着愈后更好，这是临床上非常关注的。

许诚：E抗原是一个医生、病人都需要看到的标志性的东西，DNA转阴不难，但是E抗原转换是有难度的，包括使用干扰素的病人也一样。

5.正确选择药物 实现更高的E抗原转换并不难

主持人：接下来许主任介绍一下目前抗病毒药物E抗原血清转换率大概什么样的水平？

许诚：包括核苷类药物和干扰素，目前观察到一年E抗原转换，大三阳转小三阳，大概30%左右，用干扰素30%左右。核苷类药物，替比夫定占到23%一年，拉米夫定、阿德福韦只有百分之十几，恩替卡韦也只有百分之十几。

E抗原血清转换是一个标志，对病毒是否受到有效控制是一个非常重要的标志，也就是能不能停药很重要的标志。干扰素的E抗原血清转换率一年应该是30%左右，核苷类药物中替比夫定的血清转换率较高，一年也能达到20%多,可以和干扰素媲美,常被誉为核苷类药物中的干扰素。

主持人：刚才许主任介绍了E抗原血清转换率干扰素一年20%几到30%，核苷类似物替比夫定最高,也是一年20%多，这个机率相对来说患者可以接受吗？治疗过程中通过什么样的方式可以把它提高一些？

袁静：应该是2008年还是2010年网上做了一个调查，中国其实仅仅只有60%多慢性乙肝的患者能够接受三年以内的治疗。三年以上的治疗他们其实不太接受，这是我们现在面临的现状。但是既然是一种传染病疾病，还是有机会停药的，所以说选择药物非常重要。

至于刚才提到能不能接受这种转阴率，我觉得是可以接受的。因为服用核苷类似物，HBV DNA一般在一年之内有60%到70%人转阴，肝功能很快正常，可以正常生活和工作。E抗原不能转阴就停不了药，需要长期服药。我觉得现在慢性乙肝患者已经逐渐理性，发现他们能够接受这一现状。但是他们希望能够出更多更好的药物，彻底根治不要长期服药。

许诚：刚才提到E抗原血清转换能不能提高？其实在临床过程中有一个很重要的部分，刚开始要充分评估好，也就是基线评估。如果病毒载量不是很高，选择用药又恰当，E抗原转换率肯定会提高，比如前面提过的替比夫定,一年E抗原血清转换可以提高到到40%到60%。第二个评估是在治疗中评估，也就是所有指标评估24周到半年左右，看他对病毒反应情况，用药之后各项指标变化情况，经过评估筛选，最终如果效果不好，及时干预，效果好的要坚持，可以对提高E抗原转换率有很大的帮助。当然最终病人是否及时来检查，或者及时随访，这是很重要的。

6.病人依从性高是治疗关键问题

主持人：需要患者积极配合，要按时按量准确服药，另外还要定期到医院检查。这一方面请许主任给我们介绍一下，您接诊的病人中，定期随访时间是什么样的？另外他们的依从性高不高？

许诚：病人依从性高与不高，与医生跟病人解释得清不清楚有关系，如果医生没有把过程解释情况，没有耐心把可能出现的变化解释清楚，病人对你信任度降低，依从性肯定下降。第二个说到准确随访时间，一般稳定之后我们主张三个月随访一次，第一看用药效果，第二看用药之后存不存在副作用，第三看病情是否出现并发症。我们知道乙肝最担心的是会不会得肝癌，或者肝硬化，经过治疗出现肝硬化机会可能不大，但是癌变机会不可能百分之百排除。所以就这一点，三个月一次随访是非常重要的。除了解这些之外，当然更重要评估病人对抗病毒治疗的应答，治疗过程中优化的问题。根据应答做调整的策略，对病人非常重要。

主持人：三个月必查的项目？

许诚：主要检查生化肝功能，乙肝病毒HBV，DNA，E抗原，表面抗原，还有一个很重要的甲胎球蛋白，肝脏B超。肝脏B超可以半年查一次，但是甲胎必须三个月查一次。

主持人：只要跟患者说清楚利害都会接受，三个月挂一次号病人可能会觉得很痛苦，你们医院存在这种问题吗？

许诚：我们医院好像不存在这个问题，我们有网上预约，也有敞开的。就算预约满了，到现场还照样可以挂号看病，不存在问题。甚至如果特诊，跟工作人员说一下，也可以让他们去加号。

7.乙肝患者平时生活中有哪些注意事项？

主持人：只要方便患者就诊，他们一般都会积极的配合。前面谈了关于慢性乙肝治疗和药物选择，接下来介绍一下生活方面应该注意什么？

袁静：慢性乙肝患者我觉得有四大方面需要注意，第一是保持愉快的心情，我认为是最重要的。现在这些药物都是有效药物，并不是特效药物，一定要保持愉快的心情，选择好的医生和专业的医院，放心地把病情交给他，相信医生，可能会事半功倍，就算药物可能是半效，但是保持愉快乐观的心情，顺畅的医患沟通可能会激发药物全效。

第二合理的生活作息，注意不能熬夜，12点之前必须睡觉。因为结合中医说法，0点到1点是肝细胞修复最佳时间，强调休息，休息多久？六七个小时是足够的。需要适当的体育锻炼，体育锻炼是以自己不感觉到累为主，也可以做一些剧烈运动，但踢足球，打篮球不要超过一个小时不能感觉到累，这是肝功能稳定正常三个月以上才可以进行此类运动。当然肝功能不正常的，中度或者重度肝功能损伤需要卧床休息。

第三饮食方面，我认为一个普通的慢性乙肝患者，正常的饮食是可以的，但是正常的饮食里面注意几个绝对不可以：第一不能喝酒，强调滴酒不沾，强调含有任何酒精的东西，包括啤酒，或者红酒都不要。然后强调油脂含量高，腌制类食物少吃。适当多吃一些优质蛋白，牛奶、鸡蛋、瘦肉、鸡肉、鱼肉都是很好的肉质蛋白。还有高维生素，蔬菜水果，但并不需要特别补充，普通慢性乙肝如病情稳定，不需要刻意补充蛋白粉，另外定期来检查非常重要。

第四家庭成员预防问题，乙肝病毒煮沸100度，10分钟就杀掉了，知道这个概念以后，采取合理的处理就可以达到，让病毒不再传播。另外最积极的预防，就是打预防针，给家人做检查，打预防针，产生乙肝抗体是最好的预防。

主持人：夏季就要来了，有没有特别需要注意的。

许诚：患者正常的生活没有问题，关键是肝功能出现异常，在这种情况下不要做剧烈运动，不要停药。患者跟家庭其他成员会不会传染的问题，更简单的办法是查一查其他成员有没有乙肝抗体，如果有乙肝抗体一般传染不上。当然其他的比如说刮须刀，牙刷，毛巾不要共用。

主持人：请介绍一下贵院感染科情况，介绍一下出诊时间。

许诚：深圳市第三人民医院是以传染病为主的医院，肝病在我们医院是重点，医院有四到五个病疗区。肝病病人主要是慢性肝炎为主，也有肝硬化、肝癌的一些病人。我们的治疗方法是符合当前国内外先进的治疗方法，不是靠偏方的治疗方法。我们医院的检查设备在国内属于领先地位。乙肝患者到我们医院来诊疗不存在问题，非常正规。作为我本人坐诊时间是礼拜二上午，礼拜五下午，礼拜六下午，三个半天时间，其他时间基本都在病区。

袁静：我出诊时间每周二、五、六的下午，其他一到六都在医院。

主持人：今天访谈到此结束，非常感谢各位网友关注以及两位专家光临指导。如果患者有什么问题，可以到深圳市第三人民医院找两位专家进行就诊和咨询，谢谢！