摘要：《中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识（2021版）》于2021年7月发布,我们解读发现其更新要点主要包括:（1）.放射性直肠炎的概念调整，盆腔放射病和盆腔整体损伤的概念及多学科诊治的重要性。（2）.基于临床、内镜及病理等特点将慢性放射性直肠损伤进一步的细化分型。（3）.非手术治疗证据等级的更新，增加了新的治疗方法如菌群移植。（4）.手术争议与指导建议。由此可见, 该版共识更加完善,从不同的角度为临床提供更有针对性和适用性的临床参考思路。尤其是在RLRI分型、手术治疗方面，以后可更好辅助临床决策。本文从以上更新方面对共识进行了解读。
正文
放射性直肠损伤（radiation-induced rectal injury，RRI）是指盆腔恶性肿瘤接受放射治疗后的直肠放射性物理损伤。根据起病时间及病程变化情况，通常以3个月为界，分为急性放射性直肠损伤（radiation-induced acute rectal injury，RARI）和慢性放射性直肠损伤（radiation-induced late rectal injury，RLRI）。[1, 2]我国在放射性直肠损伤的规范化诊治水平仍处在较初级阶段，许多医生甚至专科医生对该病的发生发展过程认识不足，故疗效差异大，患者也常因辗转求诊而病情延误导致出现严重晚期并发症。在此背景下，由中国医师协会外科医师分会及中华医学会外科学分会结直肠外科学组牵头，于2018年底联合制定并发布了第一部针对RRI的《中国放射性直肠炎诊治专家共识（2018版）》。[3] 近几年，随着国内外RRI相关研究新成果的不断推出，我们在此共识基础上进行了部分内容证据级别调整与技术理念更新，于2021年7月发布《中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识（2021版）》(以下简称《共识》)，现就重点修改内容做一解读。
一、概念的调整
1、 放射性直肠损伤
放射性直肠炎是盆腔恶性肿瘤接受放射治疗后常见的放射性物理损伤并发症。“直肠炎”是一个组织病理学概念，基础研究表明放射性直肠炎的炎症病变有别于一般炎症。RARI以肠黏膜充血水肿为病理学基础，多数是一过性、自限性的；而RLRI则是闭塞性脉管炎和间质纤维化改变的主要病理特点，通常损伤不可逆，并呈进行性加重。[4]以出血和炎症为主要表现的RRI病理表现存在本质区别。[2]时至今日，仍存在多个专业词汇描述这类疾病，如”放射性直肠炎”、“放射性直肠病”、“放射性直肠损伤”。然而，将所有放射性直肠损伤病变统称为“放射性直肠炎”可能并不合适。从中文字面意思容易被理解成普通 “直肠炎”，且不能准确的反映内镜下病变类型、炎症状态、组织学改变，还可能因此而导致治疗决策制定的局限，甚至误导治疗方向性。[2] 因此，有学者[5]呼吁摒弃“放射性直肠炎”这一术语，替代为“急性放射性直肠炎”、“放疗相关血管扩张症”、“慢性放射性直肠病”及后两者的混合状态。共识推荐将“放射性直肠炎”称谓统一调整为“放射性直肠损伤”或“放射性直肠病”。统一通用术语有利于对RRI的管理及进一步研究。
2、盆腔整体性损伤概念及多学科诊治模式
盆腔恶性肿瘤患者在接受放射治疗的同时，放射线对其皮肤、骨骼、神经、盆腔内非肿瘤组织器官等也会造成不同程度的放射性损伤。损伤程度根据肿瘤照射剂量及各组织器官的射线耐受情况而各异；患者病程长短不等，病情轻重不一，且合并多部位放射性损伤。Kimose等[6]报道182例RLRI患者中有44%合并放射性膀胱损伤，33%合并放射性小肠损伤，15%可同时合并上述三个部位损伤。尽管迭代更新的放疗技术改善了肿瘤患者的总体生存期及远期不良反应，但并没有消除患者的放疗相关盆腔损伤。[7]因此，有学者提出盆腔放射病( pelvic radiation disease，PRD)或放射性盆腔病（radiation pelvic disease）的整体概念。[8, 9] 盆腔整体性损伤概念给我们带来的启示：1.放射性盆腔病累及多部位，需要将其视为一个整体来认识。2.在RLRI诊治过程中需要树立肿瘤全局观、盆腔损伤整体观，采用多学科团队协作诊治模式。3.重视患者放射性损伤病情的全程管理，以最大程度得缓解患者临床症状、改善生活质量和延长患者生存为主要目的。
二、慢性损伤疾病分型的提出
直肠损伤症状反复迁延是RLRI的主要特点。文献报道[6]约81%的相对较轻的直肠放射性损伤仍然会持续进展，最终导致如直肠狭窄和直肠瘘等情况发生。基于现有临床资料及文献，《共识》从RLRI的病理学、临床特征、内镜下表现及影像学改变特点等多维度综合把握。将慢性放射性直肠损伤分为四型：1. 毛细血管扩张型；2.溃疡型；3.狭窄型；4.混合型。与2018版共识相比，该版共识新增的RLRI疾病分型，不仅有助于判断疾病发展所处病程阶段，对今后指导临床决策和精准治疗意义重大。
1． 毛细血管扩张型： 即“放疗相关血管扩张症”，也称出血为主型。患者通常以便血为主要临床表现。内镜下表现为肠壁黏膜充血红肿及黏膜层典型的不同程度的毛细血管扩张表现，无深大溃疡形成[5]。盆腔放疗后约29%~51%的患者出现慢性顽固性便血，便血症状常见于放疗后3-41个月（中位时间13个月），症状严重程度不一，1~5%的病人因出血量大，需要输血治疗[10]。治疗上以复方制剂灌肠、内镜治疗或者福尔马林治疗等非手术治疗为主。中重度顽固性出血保守治疗无效者，需要转流性造口手术，必要时配合APC治疗。
2． 溃疡型： RLRI中晚期由炎症修复、闭塞性动脉内膜炎及间质纤维化不断发展而表现为不同程度的肠壁溃疡，约35%的RLRI患者可合并直肠溃疡。其临床表现多样，包括为肛门坠胀、肛门疼痛、便频、便急、黏液便、里急后重和大便失禁等。[11] 内镜下表现为直肠或乙状结肠不同程度黏膜糜烂、溃疡及间质水肿改变。
溃疡型病变若进行性加重可导致病变肠管穿孔、坏死、肠瘘等，形成盆腔脓肿、肠皮瘘、肠间瘘、肠道膀胱瘘、肠道膀胱阴道瘘等更复杂和顽固的临床症状。[12]
该型RLRI应包括复方制剂灌肠促愈合等药物治疗。《共识》推荐对肠道深大溃疡形成有穿孔或瘘风险的溃疡型RLRI患者先行横结肠造口转流手术，可在一定程度上控制症状并观察溃疡转归，必要时行病变肠管切除。
3． 狭窄型：约占RLRI患者37%，窄部位多位于直乙交界及中段直肠。[6]患者表现为不同程度的肠管缩窄、僵硬等狭窄型改变，临床上可表现为下腹痛、排便困难、排便减少、粪便变细等肠道不全性梗阻症状。内镜下可见局部管腔狭窄或肠腔固定而难以进镜。影像学检查病变直肠或乙状结肠肠管分层水肿增厚，可伴有近端肠管积气积粪等不全性梗阻表现。该型RLRI患者应根据肠道梗阻的严重程度选择饮食排便管理、药物治疗。《共识》推荐反复肠梗阻发作的狭窄型RLRI患者，若原发肿瘤控制良好，应由放射性肠损伤手术经验丰富的中心，在“损伤控制”原则指导下进行确定性病变肠管切除手术。
4． 混合型 兼具上述任两种及以上类型，通常患者临床症状更为复杂多样，治疗极具挑战。[13]约1/4的放射性直肠阴道瘘可合并直肠狭窄，[6]约88%的溃疡型患者存在不同程度的直肠毛细血管扩张。[11]治疗上应注重盆腔整体损伤观念及多学科协作，根据患者的主要就诊症状、症状严重程度、影像及内镜评估病变严重程度分级决定治疗方式。
三、非手术治疗证据等级的更新
《共识》推荐首选肠内营养治疗，必要时可加用肠外营养补充，可适当加用益生菌和维生素B12。与2018版《共识》相比，不再推荐口服谷氨酰胺的。氩离子凝固术（APC）、福尔马林治疗是2018版《共识》及美国《ASCRS慢性放射性直肠炎诊治指南》作为1B证据推荐治疗出血性RRI的2种手段。本共识将其具体推荐为治疗毛细血管扩张型RLRI的出血症状。
《共识》新增了粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）方面证据。已有临床研究证实肠道微生制剂治疗及预防急性放射性肠损伤疗效显著。[14, 15] 动物实验表明FMT在ARE的保护和治疗方面获益。[16] 在RLRI治疗方面，其证据基于一些个案报道及描述性病例系列研究，Ya-Mei Zheng等[17]报道一例慢性出血为主要临床表现的RLRI患者在接受4个疗程的FMT治疗后的6个月内，直肠出血、腹痛及腹泻症状均明显的缓解。Xiao Ding等[18]则报道了5例放射性直肠损伤患者在接受FMT治疗后，其中3例患者的出血、肛门疼痛、腹泻、失禁等症状显著改善。李宁等[19]报道了127例放射性肠道损伤患者在接受FMT治疗后3个月，其临床治愈及改善率达82.7%，当随访至36个月时仍有61.9%的临床有效率。总之，FMT治疗RLRI便血及肠功能障碍症状方面初步被证明安全、有效。值得注意的是，FMT是一种改变肠道微生态环境的技术，肠道移植菌也存在自我衰亡及受外界多因素的影响，因此，其疗效的巩固也有赖于综合性治疗。此外，还应该注意粪菌供体及患者的筛选标准、粪菌转移方式及疗程的选择以及并发症的处理。
四、手术争议与指导
1.手术指征：保守治疗无效的毛细血管扩张型或混合型RLRI、进展至直肠坏死/穿孔/瘘的溃疡型RLRI、进展至反复肠梗阻的狭窄型RLRI患者。
２. RLRI的外科治疗原则：
2．1损伤控制：即根据患者病变情况及手术耐受程度选择合理的手术方式。同时还需兼顾原发肿瘤控制状态、肿瘤学预后情况，以解决患者临床症状为首要目标，最大限度的降低手术并发症发生率及病死率，改善患者的长期生活质量。在RLRI患者诊治过程中决策者应树立肿瘤全局观、盆腔损伤整体观，手术方案需以“损伤控制”为原则的多学科联合共同制定。术前预防性放置输尿管导管以减少术中输尿管损伤概率。术中根据腹腔粘连分级决定是否中转开腹或仅行造口转流手术。腹腔镜技术的优势有助于“损伤控制”，但国内外可借鉴资料较少。张辉[20]等报道腹腔镜治疗10例RRI,其中8例行病变肠段切除、一期肠吻合术；2例行病变肠段近端肠造口术。仅1例发生吻合口漏,10例患者全部临床治愈。钟清华[21]等报道腹腔镜直肠乙状结肠扩大切除Parks术治疗19例RLRI晚期并发症患者，数据显示中转开腹1例（5%），无围手术期死亡，围手术期严重并发症（Clavien?Dindo分级III~V级）占15.8%，初步显示了RLRI腹腔镜技术应用的安全性。笔者认为与传统开腹手术相比，腹腔镜手术微创的优势，临床治疗前景广阔，建议在有放射性肠损伤治疗经验丰富的中心开展。
2．2 扩大切除：RLRI病变肠管的病理特点决定了其肠管的组织愈合能力较差，术后吻合口漏高发。既往文献报道RLRI的病变肠管常规切除吻合，其术后吻合口漏发生率可高达40%～65%。“扩大切除”以保证吻合口至少一侧无放射性损伤，可使吻合口漏的发生率由50%降至7%，病死率由37%降至0%。[22]。王磊教授团队[23]对直肠癌新辅助放化疗后患者行近侧扩大切除的队列研究结果显示，近侧扩大切除患者组术后吻合口漏明显低于常规切除组（3.4% vs 17.2%）。需要特别注意的是，扩大切除的最终目的是保证吻合口血供以确保安全吻合，忌盲目的扩大切除导致吻合口血运不良或张力过大。使用吲哚菁绿（ICG）荧光显像技术协助判断吻合口血供的更准确评估。此外，尚需注意RLRI手术不同于肿瘤根治性手术，不要求彻底的系膜淋巴结清扫及完整的环周切缘。当术中游离粘连丢失解剖层面时，无需要扩大切除过多组织，可选择紧贴甚至牺牲部分病变肠管的浆肌层而减少对周围脏器的误损伤。若解剖层次清晰，应沿着正常的解剖间隙进行游离。[12]
3．RLRI晚期并发症手术治疗
目前，国内外关于RLRI晚期并发症的外科治疗尚无标准手术方式。手术方式选择难点在于如何兼顾手术安全性、有效性及患者生存获益和生活质量改善的平衡。《共识》将RLRI外科治疗手术方式归纳为：①肠造口转流：结肠造口或小肠造口；②病变肠管切除：Dixon术式、Parks术式、Bacon术式、Hartmann术式等；③瘘口修补：单纯修补、带蒂皮瓣修补、生物材料修补等。瘘口修补手术失败率高，目前尚无高质量证据证实其有效性，本文不再赘述。转流性造口手术简单、安全，已被广泛应用于RLRI合并顽固性出血、溃疡等晚期并发症的治疗。[3, 11, 24]然而，保留病变肠管的手术并不能完全有效改善出血、疼痛等症状。此外，放射性瘘与穿孔病变通常难以自愈，术后由病变肠管而继发的大出血、复杂瘘或盆腔脓肿等放疗相关并发症亦不可被忽视。[6, 25]我们认为肠道深大溃疡形成有穿孔或瘘风险的溃疡型RLRI患者应先行转流性造口控制症状并密切观察溃疡及症状转归情况，必要时行病变肠管切除。RLRI病变肠管损伤呈不可逆及持续进展的特点，从理论上讲，病变肠管切除是最理想的手术方式。但放疗对组织愈合能力、肠管血供的影响及放射性盆腔粘连与纤维化等因素，导致病变肠管切除手术难度大，围手术期并发症发生率病死率高。一篇合并11项研究数据的荟萃分析表明病变肠管切除手术后死亡为10%，并发症发生率为35%。关于RLRI合并晚期并发症的手术治疗争论诸多，其焦点问题是安全性、有效性及能否生存获益。一项关于病变肠管切除对比转流性肠造口治疗RLRI荟萃分析表明，虽然病变肠管切除手术并发症高，但死亡率与转流性肠造口手术相当。相比于转流性肠造口手术，确定性病变肠管切除在病人改善症状及关瘘率方面具有优势。在病变肠管切除的具体手术方式选择方面，Hartmann术虽能在切除责任病灶的同时获得症状改善，[25, 26]但以牺牲患者生活质量为代价。钟清华等[21]报道了19例放射性直肠阴道瘘患者行直肠乙状结肠扩大切除Parks术的经验，全组患者术后临床症状均明显缓解，Clavien-Dindo并发症分级Ⅲb及以上的严重并发症15.8%，无围手术期死亡者，术后吻合口漏21.0%（均为A级漏），30%患者获得成功关瘘。笔者所在团队目前正在开展“近侧扩大切除结肠拖出术（PE?Bacon术）”的二期临床研究（ChiCTR2000033168），通过让吻合口两端均无放射性损伤，并对吻合口进行“双重保护”。初期研究数据显示PE?Bacon手术在安全性、减少并发症、关瘘率方面是具有潜力的手术方式。因此，BACON或许会成为RLRI晚期并发症患者的适应证，但仍需前瞻性多中心临床试验来进一步验证。
《共识》推荐对肠道溃疡已穿孔或瘘形成的溃疡型RLRI、反复肠梗阻发作的狭窄型RLRI患者，在原发肿瘤控制良好状态下，由放射性肠损伤手术经验丰富的中心，在“损伤控制”原则指导下进行确定性病变肠管切除手术同期预防性肠造口。如何根据亚型选择更具体的手术方式以及盆腔复杂多发瘘是否有必要行扩大切除，《共识》并未给予明确的推荐。这是我们将来需要进一步探索和的研究方向之一。总之，《共识》建议我们在RLRI诊治的临床实践中，我们应树立盆腔整体性损伤观念，重视多学科协和RLRI分型，合理选择多种方法的综合应用，提高RLRI的规范化治疗水平，才能获得良好的总体疗效。
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