深圳的石先生，今年30多岁了。
1个月前来到我的门诊：付医生，我从生下来就身目黄染，一直没重视，10多年前开始体检，每年体检胆红素都高，看了好多家医院，一直没搞清楚，今天让您帮我看一下。
我看了看石先生最近的体检单，总胆红素 153umol/L（正常值5.1-20.5)，间接胆红素146umol/L（正常值0-14.2）。其他检查比如转氨酶、血常规、肝脏彩超等都是正常的。
我问石先生：您平时有什么不舒服么？胆红素水平会有波动吗？
石先生说：都挺好的，没什么不舒服，除了尿黄，其他方面比如胃口、精神都跟平常人一样。黄疸基本没有消失过，总胆红素一直处于150左右。
我又问：家人有类似病史么
石先生告诉我：父亲也有黄疸病史，跟我的情况差不多。
我告诉他：如果排除了溶血性黄疸，您这种情况高度怀疑一类叫“先天性非溶血黄疸”的疾病，是由于基因突变导致胆红素代谢异常。
石先生说：我也在网上查过很多资料，听说过这种病。要怎样才能确诊呢？
我告诉他：可以通过检测基因来确诊，就是费用偏高，需要自费。
石先生说：我已经糊里糊涂过了30多年了，这次一定要搞清楚才放心，那就做吧。
通过排查了常见的溶血性疾病和引起黄疸的肝病，同时也抽血送了先天性非溶血性黄疸的基因检测。
过完国庆节假期，石先生的结果出来了。
结果提示UGT1A1基因的复合杂合突变，结合石先生的黄疸一直比较高，高度怀疑患者是先天性非溶血性黄疸中的Crigler-Najjar综合征Ⅱ型。经请教中山三院的肝脏罕见病专家李新华教授，也同意目前的诊断。我给石先生打电话汇报了这一结果，石先生也终于放下了心里这块装了30多年的石头。
黄疸是指血浆胆红素中浓度升高（>34.2mmol/L或2mg/dL）沉积于组织中，引起巩膜、皮肤、黏膜及其他组织和体液发生黄染的现象。在临床，黄疸的病因学分类可分为以下四种：溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸（梗阻性黄疸）、先天性非溶血性黄疸。
先天性非溶血性黄疸是黄疸性疾病中的一大类，是由于先天酶缺陷所致肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄障碍引起的黄疸。临床上相对罕见，多属遗传代谢类肝病。
主要包括两大类：（1）以非结合胆红素升高为主的疾病，包括Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征（Ⅰ型和Ⅱ型）；（2）以结合胆红素升高为主的疾病，包括Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征、良性复发性肝内胆汁淤积症和家族性进展性肝内胆汁淤积症。
本文主要介绍以间接胆红素升高为主的三种疾病，Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征Ⅰ型和Crigler-Najjar综合征Ⅱ型。
这三种疾病的突变基因都是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine glucuronosyl transferase, UGT）1A1（UGT1A1）基因的突变，UGT1A1酶是分布于肝脏内质网，参与胆红素代谢，负责促进游离胆红素和葡萄糖醛酸结合，形成葡萄糖醛酸胆红素，即促进游离胆红素转化为结合胆红素。当UGT1A1基因出现突变，导致UGT1A1酶活性受损，游离胆红素不能正常转化为结合胆红素，使游离胆红素蓄积，形成高非结合胆红素血症。不同的UGT1A1基因突变，形成不同程度的UGT1A1酶活性缺失，导致不同程度的高胆红素血症。
简而言之，三者是相同发病机制、相似病理过程，不同严重程度的UGT1A1异常谱系疾病。
（1）Gilbert综合征：最常见，国内发病率2%，酶活性为正常水平的25%~50%，症状轻，胆红素：17~102umol/L，对苯巴比妥有反应，感染、饥饿、NSAIDs等药物可诱发黄疸反复。整体病程表现为良性、慢性、反复发作的轻度黄疸。
（2）Crigler-Najjar综合征型Ⅱ型：全球发病率1/100万，为罕见病，酶活性约为正常水平的10%，中度黄疸，胆红素102~342umol/L。
（3）Crigler-Najjar综合征Ⅰ型：极为罕见，酶活性＜正常水平1%，重度黄疸，胆红素342~769umol/L，一般在生后数日新生儿期即出现重症黄疸，常合并核黄疸，需血浆置换、尽早确诊、尽早肝移植。一般预后差，多于2岁内死亡。
