胰腺癌预后较差，患者的5年存活率约为6%，起病隐匿和个体化的治疗措施少是胰腺癌患者预后很差的两大主要原因[7]。“精准医疗”这一概念提出以来，胰腺癌从基础研究到诊治等各方面取得了一定的进展。例如，在胰腺癌的早期诊断方面，Melo等发现循环血液中外泌体表面的一种蛋白多糖——磷脂酰肌醇聚糖1（Glypican-1）可以准确地将胰腺癌病人和健康人及罹患良性胰腺疾病的人区分开来，而且其敏感性及特异性均为100%[25]。此外，检测技术的更新与发展让人们发现了更多的具有潜在诊断价值的各类分子标志物，包括循环肿瘤细胞、支链氨基酸、组织DNA、白细胞亚型、miRNA、唾液蛋白等[26-29]。例如，有研究通过微阵列技术来对唾液蛋白进行组学分析，发现KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1这四种mRNA的组合可用于早期胰腺癌的诊断，且其敏感性为90%而特异性为95%[30]。同时，人源性肿瘤组织异种移植模型（PDTX）、转基因小鼠模型和类器官模型等技术的成熟则加快了对这些分子标志物能否成为评估肿瘤药物治疗疗效关键指标的验证，为肿瘤精准医疗新药的开发提供了可靠的动物模型[31]。

在胰腺癌的治疗方面，通过对胰腺癌进行基因测序、数据分析并进一步分子分型来实现精准治疗的这一理念逐渐为人所重视。2015年2月发表于Nature上的一篇文章中，Nicola Waddell等人对100例胰腺癌病人进行了全基因组测序及基因拷贝数目变异分析，根据染色体结构变异的形式将胰腺癌分为四大类：稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型，并发现其中不稳定型的胰腺癌患者对铂类药物最为敏感[32]。2016年3月，该课题组进一步将胰腺癌样本扩大至456例，发现胰腺癌相关的明显的基因突变有32种，涉及10条信号通路，并据此将胰腺癌分为四大亚型：鳞状上皮型（更具侵袭性并快速蔓延，预后差）、胰腺祖细胞型、异常分化内分泌腺型、免疫原性型[33]。此外，胰腺癌精准医疗相关的临床研究也在不断进行中。2015年的Clinical Cancer Research上发表了一项基于分子基础的胰腺癌个体化治疗试验（IMPaCT）的研究成果[34]。该研究通过基因测序将纳入的胰腺癌病人分为Her-2扩增型，KRAS野生型和DNA损伤修复通路内的突变型，并进一步将其随机化分为标准化治疗组（吉西他滨单药）和精准化治疗组（吉西他滨联合相应的靶向药物）。尽管该试验最终因样本量不足和患者的体能状态逐渐恶化而未得到令人满意的结果，但却体现了精准医疗不断应用于胰腺癌相关临床试验的大趋势。

近期，新靶点的寻找以及相关靶向药物的研发与临床验证为胰腺癌的精准治疗带来了新的契机。例如，KRAS野生型占胰腺癌患者的10%-15%。2021年05月，Amgen的KRAS G12C抑制剂Lumakras，打破了KRAS的不可成药性，取得了突破性进展。但是对于KRAS野生型的胰腺癌患者尚未取得明显治疗效果。德国的一项II期临床研究（PCS07）证明，尼妥珠单抗联合吉西他滨相比安慰剂加吉西他滨可以显著改善局部晚期或转移性胰腺癌患者的mOS (8.6m vs 6.0m)，特别是KRAS野生型的亚组人群（11.62m vs 5.67m）,一年的生存率分别为53.8%和15.8%。在另一项NOTBALE研究中进一步证明尼妥珠单抗联合吉西他滨可延长K-ras野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS和PFS，且显示出非常好的安全性。对于仅占约2% 的KRAS G12C的突变的患者，Adgrasib (MRTX849) 为其带来了新的希望。KRYSTAL-1(NCT03785249)一项多队列的1/2期研究表明，在10例携带KRAS G12C突变的胰腺导管腺癌患者中缓解率（ORR）达到50%，包括1例未确认的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%。中位缓解持续时间（mDOR）为7个月，中位随访时间为8.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月（95%CI：1.0-9.7）。BRCA1/2突变存在于少数胰腺癌患者中，有研究表明PARP抑制剂可用于BRCA体系和胚系突变胰腺癌患者的维持治疗[35, 36]。Talia Golan等人进行的一项随机、双盲的POLO III期临床试验中，一线治疗铂类敏感的晚期胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗组中位PFS显著长于安慰剂组（7.4 vs. 3.8个月，P=0.004）[36]。同样，在另一项II期临床研究中，Reiss等人发现对存在BRCA1/2以及PALB2体系或胚系突变、且一线治疗铂类敏感的胰腺癌患者，接受芦卡帕尼作为维持治疗安全有效，其中位PFS为13.1个月，中位OS为23.5个月，客观缓解率和疾病控制率分别为41.7%和66.7%[35]。另外，小于1%的胰腺癌患者存在神经营养因子受体酪氨酸激酶基因（NTRK）融合突变，其被认为与胰腺癌的发生相关[37]。基于STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001的综合分析结果，尽管纳入的胰腺癌患者数较少，但NTRK抑制剂依然可作为晚期或局部晚期胰腺癌患者的可选方案[38]。其他已进入临床试验阶段的靶点还包括HER1/EGFR、IGF1R、VEGF等[39-42]。

肿瘤精准医疗的初衷是基于个体基因组信息和疾病分子机制进行准确预防和治疗，希冀在提高疗效的同时降低医疗成本。这一愿望尽管美好，但却任重而道远。越来越多的证据表明肿瘤中存在有一系列的基因突变，靶向单个基因的药物往往并不能带来令人满意的疗效，而且容易造成继发性耐药的发生。同时，昂贵的经济成本，即使能带来较长时间的生存获益（对肿瘤患者来说可能是数个月），也会让大多数的患者望而却步。因而，精准医疗的全面实现仍有很长的一段路要走。