Debio1143是一种口服的凋亡抑制蛋白拮抗剂，有可能增强顺铂和放射治疗的抗肿瘤活性。Debio1143的放射增敏作用是通过caspase活化和肿瘤坏死因子、干扰素γ、CD8T细胞依赖途径介导的。

由法国头颈放射肿瘤学小组(GORTEC)进行了一项双盲、多中心、随机的2期研究，该研究的目的是观察Debio 1143联合标准放化疗治疗高危局部晚期头颈部鳞癌的有效性和安全性。这项研究在法国和瑞士的19家医院进行。符合条件的患者年龄18-75岁，患有局部晚期头颈部鳞状细胞癌(特征为非转移性、可测量的III期、IVa期或IVb期[仅限于≥T2、N0-3和M0])，ECOG为0或1，有大量吸烟史(>10包年)，既往无侵袭性头颈癌治疗史，也无凋亡蛋白抑制剂治疗史。患者被随机分配(1：1)接受口服Debio 1143(在21天周期的第1-14天，每天200毫克，共3个周期)或口服安慰剂(20 mg/mL，按相同的剂量计划给予)。所有患者均接受标准大剂量顺铂放化疗。主要终点是放化疗18个月后局部区域控制的患者的比例，根据实体瘤反应评估标准(1.1版)评估反应。

在2016年1月25日至2017年4月24日期间，48名患者被随机分配到Debio 1143组和48名安慰剂组.Debio 1143组中位随访时间为25.0个月(IQR19.6~29.4)，安慰剂组为24.2个月(6.6~26.8)。放化疗18个月后，Debio 1143组48名患者中有26名(54%；95%CI 39-69)实现局部区域控制，而安慰剂组48名患者中有16名(33%；20-48)(优势比2·69[95%CI 1·13-6·42]，p=0.026)。Debio 1143组48名患者中有41名(85%)报告了3级或更严重的不良事件，安慰剂组47名患者中有41名(87%)报告了3级或更严重的不良事件。最常见的3-4级不良事件是吞咽困难(Debio 1143组24例[50%]，安慰剂组10例[21%])、粘膜炎(15例[31%]vs10例[21%])和贫血(17例[35%]vs11[23%])。Debio 1143组48名患者中有30名(63%)发生了严重治疗-紧急不良事件，安慰剂组47名患者中有28名(60%)发生了严重治疗-紧急不良事件。在安慰剂组，2例(4%)死亡是由于不良事件(1例多器官衰竭和1例窒息；均未被认为与治疗有关)。在Debio 1143组中，没有发生因不良事件而导致的死亡。

这些发现表明，在预后较差的局部晚期头颈部鳞癌患者人群中，抑制凋亡抑制蛋白是一种新的有前途的方法，并期望在后续的3期研究中得到证实。这项多中心、随机、双盲II期研究的作者对92例高危局部晚期头颈鳞癌患者在标准放化疗的基础上加用口服凋亡蛋白抑制剂Debio 1143或安慰剂进行了比较。18个月时局部区域控制优于加入Debio 1143(54%比33%；P=0.026)。两组间3/4级不良事件的总体发生率相似。经过大约25个月的中位随访后，Debio 1143组的中位无进展生存期没有达到，而安慰剂组的中位无进展生存期为16.9个月。两个治疗组的中位总存活率都没有达到。因此对于预后较差的高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者，凋亡抑制蛋白抑制剂是一种新的、有可能成功的治疗方法。进行3期临床研究势在必行。

Debio 1143不仅对放化疗有增敏效果，并且能增强免疫治疗的疗效，下一步联合免疫检查点抑制剂可能也是一种治疗模式，并且不会局限于头颈部鳞癌，也会出现在卵巢癌、食管癌、乳腺癌等瘤种中。

参考文献：Sun XS, Tao Y, Le Tourneau C, et al. Debio 1143 and high-dose cisplatin chemoradiotherapy in high-risk locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a double-blind, multicentre, randomised, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Aug 3].Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30327-2. doi:10.1016/S1470-2045(20)30327-2