对于肿瘤患者罕见症状的研究很少，因而一般不会得到合适的治疗。也没有流行病学或临床研究来评估这些症状的发生率；然而这些症状常令患者及其家属感到痛苦。ESMO组织有关专家就肿瘤患者的罕见症状，首次撰写了《罕见症状的处理: ESMO诊断及治疗临床实践指南》，主要涉及肌肉痉挛、肌阵挛、味觉改变、口干、咳嗽、呃逆、里急后重和不宁腿综合征等症状。

本文主要涉及不宁腿综合征：

不宁腿综合征是一种神经系统病变，会导致睡眠和运动障碍，尤其是无法控制地想要活动肢体。通常表现为感觉异常和/或感觉障碍伴躁动不安。与不宁腿综合征相关的症状在休息时发作或加重，活动后症状改善。因为晚上症状加重，往往会导致睡眠障碍和白天疲乏。

不宁腿综合征通常分为原发性和继发性。原发性占60%-80%，病因和发病机制尚不清楚。继发性不宁腿综合征的相关疾病包括终末期肾病、缺铁(伴有或不伴有贫血)、甲状腺疾病、神经性系统疾病、神经根病变、类风湿性关节炎、脊髓疾病、脊髓空洞症、帕金森病和妊娠。然而，人们对此仍然知之甚少，许多肿瘤患者出现了不宁腿综合征症状没有得到确诊。最近的一项研究表明，尽管45%的患者出现中重度症状，但并没有得到诊断或治疗。

在化疗期间，肿瘤患者经常出现睡眠障碍；有研究发现20%的患者睡眠障碍与不宁腿综合征直接相关。癌症患者不宁腿综合征的具体发生率没有定论，因为常被低估或忽略。目前还没有专门关于不宁腿综合征在肿瘤人群中进行的研究，治疗适应症也是基于混合人群的研究结果。

选择治疗手段一般要考虑三个因素：是否存在铁缺乏，症状严重程度及合并症情况。即使轻症患者，也应评估是否存在铁缺乏。缺铁与不宁腿综合征的发病有关，临床研究发现缺铁患者不宁腿综合征的发生率高30%，且症状的严重程度与缺铁程度呈正相关。

如果耐受良好，可以用长期口服铁剂(硫酸亚铁325毫克，每天两次)来补铁。必须仔细评估症状的严重程度。轻症不宁腿综合征通常需要改变生活方式，除了口服铁剂（如有适应症）不需应用其他药物。慢性和持续性的中重度不宁腿综合征通常需要药物控制。另外要考虑到可能诱发或加重不宁腿综合征的合并症，如抑郁症、焦虑症、神经系统病变和铁缺乏。自1990年代以来，多巴胺能药物一直被认为是治疗成人不宁腿综合征的一线药物，包括睡眠障碍和日间症状。在过去5年中，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准多巴胺激动剂(如普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀)用于治疗不宁腿综合征，其治疗效果在随机对照试验中得到了进一步证实。尽管这类药物耐受性较好，但随着时间的推移，许多患者的治疗效果会下降。另外多巴胺能药物用药期间可以引起症状恶化，表现为在多巴胺能治疗后白天出现的症状更早或症状进一步加剧。

α2δ配体

有随机对照研究表明加巴喷丁缓释片1200毫克/天的疗效可长达12周，与安慰剂相比，症状缓解率很高(I，B)。

普瑞巴林是另一种治疗中重度特发性不宁腿综合征的有效药物，剂量在150毫克/天到450毫克/天，睡前1-3小时服用。有三项随机对照试验(RCT)证实了普瑞巴林对不宁腿综合征患者有效。其最常见的不良反应是头晕、嗜睡、乏力和头痛(I，B)。由于普瑞巴林通过肾脏代谢，老年人应减量使用。

非麦角衍生多巴胺激动剂

有随机临床试验表明，罗替戈汀透皮贴片对中重度不宁腿综合征是有效的(I，A)。另外0.25毫克、0.50毫克和0.75毫克剂量的普拉克索对中重度不宁腿综合征也是有效的(I、B)。

另一种多巴胺激动剂罗匹尼罗可以改善中重度不宁腿综合征患者的睡眠。另一项罗匹尼罗和加巴喷丁的对比研究发现，它们在治疗不宁腿综合征方面等效，但这项研究纳入病例偏少(I，B)。

苯二氮卓类

苯二氮卓类药物可以诱导和维持睡眠，对不宁腿综合征患者有益。虽然苯二氮类药物，特别是氯硝西泮，用来治疗不宁腿综合征症状，但美国睡眠医学学会的一项系统综述指出，苯二氮卓类药物不用作不宁腿综合征患者一线治疗，仅作为辅助治疗。

研究表明，氯硝西泮有利于睡眠。在非肿瘤人群中进行的随机对照研究表明，患者的生活质量有所改善(II，C)。鉴于对氯硝西泮或其他苯二氮类药物在不宁腿综合征治疗中的作用缺乏高级别证据，只有严格设计的临床试验才能回答这个问题。氯硝西泮可以控制症状恶化，而症状恶化又是多巴胺能激动剂治疗不宁腿综合征时出现的一个棘手问题，因此氯硝西泮还是又一定价值的。

氯硝西泮改善不宁腿综合征患者生活质量的数据有限，Cochrane最近一次关于苯二氮卓类药物疗效和安全性的系统评价显示，没有数据支持或拒绝使用这些药物治疗不宁腿综合征症状(II，C)。虽然这些药物可能使不宁腿综合征患者受益，但可能也会减弱其他药物的作用，例如，其作为阿片类拮抗剂会降低阿片类药物的镇痛作用。

阿片类药物

在初始药物治疗失败后，最常用阿片类药物来治疗不宁腿综合征。每日两次低剂量羟考酮/纳洛酮联合可有效缓解严重或难治性不宁腿综合征患者的症状。一项随机双盲安慰剂对照试验显示，在初治药物无效后，羟考酮缓释剂/纳洛酮联合治疗不宁腿综合征是安全有效的(II，B)。

然而应考虑到其不良反应，如疲倦、便秘、恶心、睡眠呼吸紊乱以及误用的可能。羟考酮/纳洛酮在欧洲被批准作为治疗严重不宁腿综合征的二线药物。如同苯二氮卓类药物一样，目前缺乏阿片类药物的相关研究，这也反映出了研究人员对治疗不宁腿综合征的这类药物不感兴趣。

不宁腿综合征的治疗推荐

►对于化疗药物、类固醇激素诱导的或中枢神经系统损伤引起的不宁腿综合征，推荐使用以下治疗方法：

-加巴喷丁缓释片1200毫克/天(I，B)

-普瑞巴林100-450毫克/天(I，B)

-罗替戈汀贴片，1-3毫克/天(I，A)

-普拉克索0.25毫克、0.5毫克或0.75毫克/每天(I、B)。

-罗匹尼罗0.78-4.6毫克/天(I，B)。

-睡前服用氯硝西泮0.25毫克，每日最大剂量3-4毫克，分次服用(II，C)。

--羟考酮/纳洛酮缓释剂，每天两次(羟考酮10-40毫克和纳洛酮5-20毫克，每天两次)(II，B)。

参考文献：

Santini D, Armento G, Giusti R, et al. Management of orphan symptoms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment†. ESMO Open. 2020;5(6):e000933. doi:10.1136/esmoopen-2020-000933