对于肿瘤患者罕见症状的研究很少，因而一般不会得到合适的治疗。也没有流行病学或临床研究来评估这些症状的发生率；然而这些症状常令患者及其家属感到痛苦。ESMO组织有关专家就肿瘤患者的罕见症状，首次撰写了《罕见症状的处理: ESMO诊断及治疗临床实践指南》，主要涉及肌肉痉挛、肌阵挛、味觉改变、口干、咳嗽、呃逆、里急后重和不宁腿综合征等症状。

肌肉痉挛

肌肉痉挛是指一整块肌肉或部分肌肉突然不自主地疼痛性收缩，通常在几分钟内自行消失，并常伴局部明显的肌肉硬结，其发生率<5%。关于肿瘤患者肌肉痉挛方面的研究极少。肌肉痉挛可能主要由以下几种情况引起：如脱水、电解质失衡、血管方面因素、抗肿瘤治疗、药物诱发(如阿托伐他汀)和代谢障碍等。其他潜在的原因是肿瘤浸润神经根、臂丛、腰骶丛以及软脑膜。肿瘤患者常存在代谢方面(糖尿病、甲状腺紊乱)和电解质方面(低镁血症、低钾血症)的紊乱，可以引起肌肉收缩力的改变。

顺铂对背根神经节细胞的毒性引起感觉性周围神经病变，并且在肌细胞外间隙蓄积并影响运动神经，可导致肌肉痉挛。奥沙利铂也可引起肌肉痉挛。其他神经毒性药物，如长春碱类、激素类药物和生物制剂可能也会引起肌肉痉挛。疼痛性坏死性肌病是长春新碱的罕见并发症，表现为肌肉痛和痉挛。

乳腺癌和前列腺癌的内分泌治疗也会导致肌肉痉挛，发生率尚不清楚，但有醋酸甲羟孕酮和三苯氧胺的相关报道。有一些酪氨酸激酶抑制剂也可引起肌肉痉挛，其发生率和严重程度各不相同。肌肉痉挛是Vismodegib（一种治疗皮肤癌的靶向药物）的主要不良事件之一，可能是由于拮抗Hedgehog信号通路导致细胞膜钙通道激活所致。

治疗

首要的是针对引起肌肉抽筋的潜在病因进行治疗。由于缺乏专门治疗肿瘤患者肌肉痉挛的文献报道，因此目前所有证据都是包括非肿瘤人群在内的研究。

非药物疗法

医生建议可使用一些非药物疗法，但这几乎没有证据。如经常推荐多饮水，然而截至目前还没有关于疗效的研究(IV，B)。在一项随机研究中，比较了那些每天伸展三次小腿的患者和不伸展的患者，发现伸展在肌肉痉挛的频率或夜间发作频率方面没有作用。因此小腿伸展训练并不能减少肌肉痉挛的频率(II，D)。

药物治疗

奎宁衍生物

基于两项随机非肿瘤患者研究的数据，奎宁衍生物(二氢奎宁氢溴酸水合物，夜间服用300毫克)尽管获益很小，在减少肌肉痉挛的频率是有效的。然而，这些药物都有一些副作用，最常见的严重副作用是血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征、弥散性血管内凝血及出血。严重不良反应发生率为2%~4%。因此即便有效，也应该避免奎宁衍生物用于肌肉痉挛的常规治疗，只有当痉挛症状非常严重时才考虑使用，并仔细监测其潜在的副作用(II，D)。

加巴喷丁

在204名肌萎缩性侧索硬化症患者应用加巴喷丁(每天3600毫克)的双盲随机对照试验(RCT)中，发现治疗组和安慰剂在肌肉痉挛的症状缓解上没有差别。因此不推荐使用加巴喷丁治疗肌肉痉挛(II，D)。

萘呋胺、复合维生素B及地尔硫卓

根据小规模随机研究，萘呋胺(300毫克，每天两次)、复合维生素B(每天30毫克维生素B6)和地尔硫卓(每天30毫克盐酸地尔硫卓)可能对治疗肌肉痉挛有效。奈呋胺可显著减少肌肉痉挛，增加无痉挛天数(II，C)。一项研究显示复合维生素B(每天30毫克维生素B6)可使86%的患者肌肉痉挛缓解，但研究没有详细说明完成率和依从性。因此结果是不可靠的。不能常规推荐使用复合维生素B来治疗肿瘤患者的肌肉痉挛(III，D)。一项效力不足的双盲交叉试验研究显示，与安慰剂相比，服用盐酸地尔硫卓的患者的痉挛频率减少，而痉挛的强度没有变化。使用盐酸地尔硫卓来控制痉挛的次数可能有一定的效果(III,c)。使用镁剂(柠檬酸镁每天900毫克或硫酸镁每天300毫克)的数据显示，这些药物很可能在治疗肌肉痉挛方面无效(III，D)。

在一项小型研究中，9名由vismodegib引发的肌肉痉挛的患者接受了钙离子通道拮抗剂氨氯地平治疗，每天10毫克，持续2周。8周内，氨氯地平治疗后肌肉痉挛的频率下降。因此氨氯地平可能对vismodegib引发的肌肉痉挛有效(IV，C)。

美国临床肿瘤学会对于化疗(CHT)引起周围感觉神经毒性的临床实践指南中不推荐任何药物来预防或治疗肌肉痉挛。在临床上，巴氯芬、卡马西平和奥卡西平经常用于肌肉痉挛的治疗，但还没有临床试验来评估疗效。只有在非肿瘤人群中报道使用这些药物治疗某些特殊的神经病变，如痉挛-束颤综合征(V, C)。

肌肉痉挛的治疗推荐

►治疗由vismodegib引发的肌肉痉挛，推荐使用苯磺酸氨氯地平，每天10毫克(但合并低血压的患者需谨慎使用)(IV，C)。

►使用奈呋胺可显著减少肌肉痉挛的频率，增加无痉挛时间(II，C)。

►推荐每日服用奎宁衍生物200-300毫克(II，D)。（可能产生严重毒副反应，只有在痉挛非常严重时方可考虑）。

肌阵挛

肌阵挛是指身体某一部位(最常见于肢体)不自主、单一或不规律地重复运动，与肌肉收缩(正性肌阵挛)或短暂的肌张力丧失(负性肌阵挛)有关。肿瘤患者发生的肌阵挛可以是多因素的，最常见的原因包括：

►脑瘤--原发性或转移性

►代谢原因(高血糖、低钠血症、肾或肝功能衰竭、高钙血症和低血糖)

►药物毒性(阿片类、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂)

►免疫检查点抑制剂，例如，nivolumab联合ipilimumab或pembrolizumab，曾有报告使用免疫检查点抑制剂后出现肌阵挛-共济失调综合征。

出现肌阵挛的主要原因与使用了作用于中枢神经系统(CNS)的药物，或者是原发肿瘤或转移瘤(或罕见的副肿瘤性脑炎)引起的局灶性神经系统损害有关。阿片类药物诱发肌阵挛的发生率差异很大，从2.7%到87%不等，这是对感知的评估差异造成的。阿片类药物诱导的肌阵挛与剂量无关，据报道，在不同的阿片类药物剂量、给药时间和给药途径下，肌阵挛和痛觉过敏都会发生。

鞘内或全身注射大剂量吗啡可引起超兴奋性、痛觉过敏和肌阵挛。一些专家推测，阿片类药物诱导的肌阵挛和痛觉过敏，可能与其神经兴奋性代谢物，如吗啡和氢吗啡酮代谢物有关。通常纳洛酮不能逆转吗啡及其代谢物的中枢兴奋作用。同时应用一些药物如氟哌啶醇、吩噻嗪或神经毒性抗肿瘤药也可能诱发肌阵挛。

治疗

目前还缺乏关于肿瘤患者治疗肌阵挛的数据。大多数文献都是病例报告或小规模研究(没有安慰剂对照试验)。

首先，应该评估所有的神经松弛剂，并考虑换用阿片类药物或减量(V，B)。

另外进行补液以减轻肾功能衰竭和药物代谢物的累积，或纠正电解质紊乱(V，B)。

建议苯二氮类药物（如氯硝西泮、地西泮）和抗惊厥药物（如丙戊酸盐）用于阿片类药物诱导的肌阵挛的治疗，这是由阿片类药物毒性的γ-氨基丁酸(GABA)机制决定的(V，B)。

氯硝西泮起始量为0.5-1毫克，睡前口服，必要时每天两次。咪达唑仑24小时持续输注也很有效，因药物的半衰期短，可以快速滴定到有效剂量；氯硝西泮会增加镇静作用(V，C)。丹曲林（是治疗恶性高热的孤儿药）通过直接抑制肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛，某些病例报道显示仅在每天50-100毫克的剂量时才会有一些效果(V，C)。

据报道使用A型肉毒毒素也是有效的，已证明局部肌肉注射给药可以可逆性地阻断神经肌肉接头(V，C)。

口服巴氯芬可以控制鞘内注射吗啡诱发的肌阵挛，尽管最佳的治疗剂量和持续用药时间没有确定(V，C)。

肌阵挛的治疗推荐

►应该评估所有的神经松弛剂，并考虑换用阿片类药物或减量(V，B)。

►苯二氮类药物（如氯硝西泮和地西泮），以及抗惊厥药物（如丙戊酸盐），已被推荐用于治疗阿片类药物诱导的肌阵挛(V，B)。

►推荐丹曲林25-100毫克，每日三次，最多服用7天(V，C)。

►推荐阵挛肌肉局部注射A型肉毒毒素，每次注射5-10U(V，C)。

味觉改变

味觉改变表现为味觉丧失、敏感度降低(味觉减退)、敏感度增强(味觉亢进)或味觉紊乱(味觉障碍)。

在肿瘤患者中，味觉改变通常被临床医生所低估，因为患者很少主动去说。味觉障碍对进食有很大的影响，常引起患者体重减轻、营养不良、食欲不振及生活质量下降。味觉障碍的发生率取决于肿瘤的类型、部位和接受的治疗方法。在接受化疗、放疗(RT)或放化疗兼用的患者中，50%-75%的患者出现味觉的改变。接受综合治疗的头颈部肿瘤患者，味觉改变的发生率高达75%—100%。接受放疗的患者比接受化疗有更严重的味觉改变，其严重程度与累积的放疗剂量和严重粘膜炎有关。客观测量方法包括以下两种不同的方式检测或识别五种基本口味(甜、苦、酸、咸和鲜味)的阈值：一种是使用电子测定仪(带有电刺激)；一种是使用自然刺激。目前还没有对味觉障碍进行评估的金标准。

另外抗肿瘤治疗可能会减少正常受体细胞的数量，改变受体上的细胞结构，神经编码停止。放疗还会损伤唾液腺，导致唾液腺萎缩和口干，这可能会加剧味觉障碍。化疗药物通过毛细血管弥散至口腔，产生令人不适的味道，另外化疗还可以直接破坏味觉感受器。接受紫杉类、5-氟尿嘧啶和口服伊立替康类似物的患者，味觉障碍最为常见。接受蒽环类药物、铂类药物和长春瑞滨的患者口中不适味道或金属味发生率也较高。奥沙利铂诱导的神经毒性可表现为冷过敏。最近的研究表明，肿瘤通过细胞因子、趋化因子产生炎症状态。在造血干细胞移植中，味觉障碍与与方案调节、支持性药物(抗菌药物、利尿剂、降压药)、免疫抑制剂以及感染性和外源反应性并发症有关。

未来需要研究的一种新机制是微生物群的作用。肿瘤治疗通常引起微生物群紊乱，而在口腔癌中可以观察到微生物群的改变，并导致炎症和味觉障碍。

治疗

虽然引起味觉障碍的原因是多方面的，但是有相应的方法可以将其对患者的影响降至最低；一旦明确了原因，就应采取相应的策略。

药物治疗。

补锌

补锌是预防和治疗各种原因(包括肿瘤治疗)引起的味觉障碍的最常见措施之一。锌是味蕾中含量最丰富的碱性磷酸酶的辅因子。锌和其他金属控制着蛋白质的构象，这种蛋白质调节味觉物质通过味蕾毛孔。虽然这种元素与味觉密切相关，但在肿瘤患者中使用葡萄糖酸锌或硫酸锌的研究中却出现不一致的结果。一项随机研究显示，在头颈部癌症放疗期间口服锌可以降低主客观味觉障碍的程度，并利于味觉的早期恢复。在另一项研究中，化疗期间同时输注锌剂，并用电子仪测量味觉阈值，接受补充锌剂的一组中没有患者出现味觉障碍。

一种由锌和L-肌肽组成的口服生物螯合物(称为Polaprezine聚普瑞锌)改善了70%接受大剂量化疗乳腺癌患者的味觉改变。在一项随机对照试验中也观察到了类似的结果，硫酸锌也防止了头颈癌患者接受放疗引起的味觉改变。而在Halyard等人的研究中，接受放疗±化疗治疗头颈部癌症的患者被随机分成两组，从放疗第一天开始，至放疗结束后4周内口服硫酸锌或安慰剂。在味觉改变(通过主观参数衡量)方面，两组之间没有统计学上的显著差异。此外，最近的一项试验比较了锌和安慰剂对化疗相关味觉改变的作用，也显示了两组之间没有显著差异。

大多数情况下锌剂的耐受性很好，但它们会导致消化不良，应该在进餐时服用以减轻症状。过量摄入锌可能会对免疫系统产生不良影响，因此在给免疫功能低下的肿瘤患者服用锌剂时必须谨慎，应仅限于缺锌的患者(II，C)。

氨磷汀

氨磷汀是一种有机细胞保护剂，具有保护唾液腺功能的作用。两项随机试验研究了它在预防味觉障碍中的作用：虽然氨磷汀可以降低急性和晚期胃肠道及其他毒性的严重程度和发生率，但它似乎并没有减少味觉障碍的发生率，反而可能会增加。因此不予推荐(II，D)。

其他物质如谷氨酰胺、醋酸甲地孕酮(MGA)和神秘果(Synsepalum Duccificum)也被用于治疗味觉障碍。结果显示谷氨酰胺结果对预防紫杉类诱导的味觉障碍没有效果。甲地孕酮是一种有效的孕激素受体激动剂，一项随机对照试验中显示，患有味觉障碍的晚期肿瘤患者每天服用甲地孕酮，味觉障碍可以改善，但该研究有一些局限性。两个小型研究显示，从神秘果中提取的一种糖蛋白Miracrin用作糖替代品时，改善了肿瘤患者的口感。这些研究表明，神秘果改善了患者的味觉，提高了食欲。但在推荐用于味觉障碍的患者之前，有必要进行进一步的研究。在一项II期随机双盲安慰剂对照研究中显示屈大麻酚(δ-9-四氢大麻酚，2.5毫克)可能对治疗味觉改变和增加食物摄入量有用。但这些初步结果需要大规模的随机试验进行证实。

非药物措施

自我管理

之前的研究表明，自我管理、宣教信息对治疗味觉障碍很重要。改变行为主要分为三类：食物和进食有关的策略，关注于口腔以及避免强烈的气味或味道。没有高级别的证据支持家庭疗法，也几乎没有证据表明在化疗期间添加人工香料的价值。通过人工唾液或其他措施来增加唾液量是比较重要的。虽然Bethanecol可以刺激分泌唾液，但在放疗期间服用并不能有效地降低味觉改变。由于针灸在特发性味觉障碍治疗中的证据级别非常低，因此不足以得出确切的结论。

饮食指导

两项随机对照研究评估了饮食指导和教育视频的作用：两项研究都表明，饮食指导对急性味觉障碍的作用不大，但对慢性味觉障碍有较大价值，另外还可提高生活质量。

味觉改变的治疗推荐

►对于化疗和/或放疗诱导的味觉改变，患者应该接受饮食指导和自我管理策略(II，B)。

口干

口干可能与唾液成分的改变或唾液量减少有关。口干症是头颈部放射治疗之后最常见的晚期毒副作用之一，约占40%。口干症归因于罕见症状主要是相对缺乏有效的治疗方法。

有一些量表和问卷用于评估口干症。最常用的是CTCAE和RTOG量表；第一个由主观和客观(唾液量)评估组成，第二个引入了对刺激反应的概念。应该考虑到医生和患者判断不良事件之间的差异；使用患者报告的结果(PRO)来补充生活质量分析是最基本的。

放疗技术和腮腺的受量都会影响晚期和持续性口干的风险。第一个合理的预防措施是限制放疗敏感结构的体积和辐射剂量。调强放疗(IMRT)的使用在不影响肿瘤控制的情况下改善了晚期口干症和生活质量(I，A)。调强放疗一般采用平均剂量为24~26Gy(至少一个腮腺)，颌下腺平均剂量约为39Gy(IV，B)。此外，研究表明，如果两个腮腺的平均剂量<25Gy，或者单侧腮腺的平均剂量低于20Gy(II，B)，则可以避免严重的口干症。由于口腔中存在较小的唾液腺，避免口腔接受不必要的照射剂量可能有助于减少急性粘膜炎和晚期口干症(III，B)。

其他诱因包括放射性碘治疗、化疗和靶向治疗(例如达克替尼，多靶点抗血管生成药物风险最高，约为4%-14%)，以及免疫检查点抑制剂(nivolumab和pembrolizumab可能引起4%-8%的口干症)。患者同时使用其他一些药物也可能引起口干症(如阿片类药物、抗精神药物、抗焦虑药物、抗组胺药物等)。

治疗

刺激唾液腺细胞表面毒蕈碱样受体的药物是经典的治疗方法。一项系统综述和荟萃分析证实，放疗期间预防性使用匹罗卡品（毛果芸香碱），可以增加无刺激状态下的唾液分泌。可改善患者口干(I，B)。长期使用毛果芸香碱（5毫克，每天3次）或cevimeline（西维美林，30毫克，每天三次）可以减少接受放射治疗的头颈部癌症幸存者的口干，毛果芸香碱的作用更大。然而获益的临床意义尚不清楚，在临床实践中应考虑长期使用此类药物的胆碱能副作用(支气管痉挛、心动过缓、血管扩张及腹泻)(I, C)。没有证据表明局部用药有作用。味觉和咀嚼兴奋剂，如酸味剂只是单纯的改善症状，目前的数据非常有限。此外润滑剂和唾液替代品被广泛用于缓解症状，但其长期益处的证据不足(V，C)。研究显示针灸在改善唾液量方面没有益处(II，D)。高压氧治疗的有效性证据也有限，因为接受治疗的病例数很少，而且缺乏安全性方面的数据(IV，C)。

口干的治疗推荐

►治疗头颈部放疗引起的口干症，推荐以下治疗：

-毛果芸香碱5毫克，每8小时口服一次(I，B)。

-高压氧治疗(IV、C)

咳嗽

咳嗽是困扰晚期癌症患者的一种症状，并可能伴随其他体征或症状。大约65%的晚期肺癌患者会出现。咳嗽之前常常会有呼吸道刺激及咽痒。持续超过8周的咳嗽被称为“慢性咳嗽”。在晚期癌症患者中，由于缺乏有效的镇咳措施，慢性咳嗽可持续数月。必须评估症状对生活质量的影响，并确定咳嗽的严重程度、发作时间和持续时间。咳嗽可分为为干咳、湿咳、喘鸣样咳嗽（呴咳）、犬吠样咳嗽和类牛样咳嗽，可能与喉返神经麻痹或声带外展肌麻痹有关。其他相关症状包括流鼻涕、脓痰、痰液变色、痰血、咯血和呼吸困难。

治疗

治疗方案包括病因治疗及对症治疗。肺部感染或ACEI类药物（某类降压药）诱发的咳嗽是可逆的。可采取一些非药物措施，如保持呼吸道卫生、气道湿化和吸痰。祛痰药如N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水用来促进排痰。

一些研究显示近距离放射治疗(II，C)、激光治疗(III，C)和光动力治疗(II，C)在控制症状方面有一定的益处，这些最终数据的质量较低，存在很高的偏倚风险。这些措施相对于其他姑息疗法的优势还有待证实。

有一些关于药物治疗咳嗽的研究，但这些研究有些局限性。药物包括氢丙嗪、噁二唑、枸橼酸丁胺氧酯、可待因与苯妥拉明和双氢可待因的混合物、两种不同的中草药，吗啡、可待因、左羟丙哌嗪、色甘酸钠和双氢可待因。因没有随机对照试验，所提出的任何药物治疗都没有得出确切的结论，尽管枸橼酸丁胺氧酯、可待因、吗啡、双氢可待因、色甘酸钠和氢丙哌嗪或左羟丙哌嗪对肺癌相关的咳嗽有一定的作用(IV，C)。但有些药物潜在的副作用，包括恶心、头晕、腹泻、嗜睡及便秘。

一项随机对照试验对患有顽固性慢性咳嗽的成年人进行研究，随机分为接受加巴喷丁(每天最大耐受量为1800毫克)或安慰剂治疗10周。主要终点是咳嗽特异性生活质量的变化。与安慰剂相比，加巴喷丁显著提高了咳嗽患者的生活质量。加巴喷丁(每日1800 mg)治疗可推荐用于肿瘤患者的顽固性慢性咳嗽(II，C)。然而因缺乏高级别证据，最终结果值得进一步研究。

咳嗽的治疗推荐

►对于与肺癌相关的咳嗽，建议使用以下治疗方法：

-可待因每天30-60毫克或低剂量吗啡，双氢可待因每12小时口服10毫克，色甘酸钠10毫克每天四次雾化吸入，氢丙嗪或左羟丙哌嗪75毫克，每天三次(IV，C)。

-加巴喷丁治疗顽固性慢性咳嗽(每天1800毫克)(II，C)。

里急后重

里急后重是指肠道未完全排空的一种痛感，一天内有多次排便的感觉。这是一种严重影响生活质量的痛苦的症状。肿瘤患者，尤其接受姑息治疗的，里急后重的真实发生率尚不清楚。有报告显示复发性直肠癌患者的发生率约为14%。关于此症状的报告很少，可能实际发生率更高。

里急后重的具体病理生理学机制尚不完全清楚。肿瘤直接侵袭骶丛可能导致神经性疼痛；肿瘤炎症通过躯体传入系统传递疼痛，平滑肌收缩通过自主传入系统传递疼痛。盆腔恶性肿瘤压迫和/或浸润周围组织直接引起直肠里急后重，局部治疗(手术、放疗等)的并发症可间接引起里急后重。区分是放疗还是肿瘤引起的里急后重通常需要结合患者的病史和临床检查。放射治疗的时间与症状和体征出现的时间可以提供一些信息。

目前还没有姑息性治疗时具体的里急后重的分级标准。直肠粘膜炎、肛门粘膜炎、腹痛和便秘在CTCAE V.5.0中按照“胃肠毒性”可单独评分，而对直肠里急后重归类于“胃肠毒性-其他，具体说明”部分，具体如下：

►1级：轻微症状；仅需临床或诊断性观察；不需要特殊干预措施。

►2级：中度症状；仅需局部或非侵入性干预；日常生活轻度受限。

►3级：严重，但不危及生命；住院时间延长；致残；无法自理。

►4级：危及生命；需紧急干预。

►5级：死亡。

治疗

通过手术、放疗和化疗对原发恶性肿瘤进行治疗，重点应该关注里急后重的病因治疗上，而不是仅将其作为一种症状。接受姑息治疗的直肠癌患者，经常表现出里急后重的症状。强阿片类药物大多对里急后重无效，苯二氮卓类药物和吩噻嗪类药物可用于治疗这一症状，但证据级别很低。药物干预可能是接受姑息治疗期间较好的方法。其他研究还采用了麻醉剂和内镜下激光治疗(ELT)，结果喜人。一些文献报道了关于药物干预治疗里急后重的研究，但均是小型的病例回顾分析。所有这些研究质量都很差。

有报道腰椎交感神经切断术治疗里急后重的，12例患者有10例获得完全缓解，副作用低(一名患者发生暂时性低血压)。在接受神经丛阻滞的3名患者中，也看到里急后重有所缓解，没有明显副反应。但由于这些研究的证据级别不高，而且数据非常陈旧，不建议在姑息治疗时使用这种方法(V，D)。据报道，内镜下激光治疗ELT也是一种可能的治疗里急后重的方法。几个低证据级别的报告显示治疗后里急后重完全缓解。由于有明显的毒副作用，包括直肠出血或粘液便，直肠不适和5例死亡，在姑息治疗中不推荐采用这种方法(V，E)。

由于证据级别较低，且缺乏随机对照试验，因此不能推荐出首选的治疗方法。据报道，阿片类药物对癌症患者的里急后重有效。一名患者将吗啡换为美沙酮，疼痛显著缓解。另一名患者直肠注射吗啡凝胶后，里急后重消失，阿片类药物需求量减少。一名使用阿片类药物治疗直肠癌的患者在局部应用利多卡因和丙胺卡因后立即获得持久的镇痛效果。另一名直肠疼痛伴里急后重的患者对阿片类药物、氯胺酮和咪达唑仑无效的情况下接受了局部布比卡因治疗。

有报道称4名患者服用硝苯地平后，有3例里急后重明显缓解。还有报道有两名患者使用地尔硫卓减轻了疼痛、里急后重和阿片类药物的需求。这种方法耐受性良好，但大多因同时使用了其他止痛药，不能确定其确切价值。

里急后重的治疗推荐

►对于恶性肿瘤相关的(结直肠或其他盆腔肿瘤)里急后重，推荐以下治疗方法：

-地尔硫卓，每6小时口服30毫克(V，C)。

-2%美沙酮2.5毫克每小时局部应用或每8小时口服2.5毫克(V，C)。

—硝苯地平10-20毫克，每日两次口服(V，C)。

呃逆

呃逆是两次正常呼吸之间隔肌不受控制的痉挛。呃逆被定义为膈肌痉挛后的一种快速、非自主的吸气，通过突然关闭声门来阻止，产生一种短暂的、相对尖锐的声音。如果持续几分钟到几个小时，称为急性呃逆；如果发作超过48小时，称为持续性呃逆；如果打嗝持续超过1个月，则称为顽固性呃逆。

呃逆产生的原因大部分源于消化道，包括迷走神经和膈神经的刺激。其他包括中枢神经系统疾病、代谢障碍、心理障碍和药物诱发。代谢方面原因包括低钾血症、低钙血症、低碳酸血症(过度换气)和尿毒症。有趣的是一些用于治疗呃逆的药物本身有时也可引起呃逆(如类固醇激素、苯二氮卓类药物、阿片类药物和抗多巴胺类药物)。非中枢神经系统引起的呃逆，男性更为常见。晚期肿瘤患者呃逆的原因可能不止一个。有些药物，如地塞米松、地西泮、阿片类药物、抗生素、奋乃静、短效巴比妥酸盐和化疗药物(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、多西紫杉醇、依托泊苷、吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、异环磷酰胺、左亚叶酸钙)等均可引起呃逆，发生率约为4.6%。

治疗

药物治疗

巴氯芬

巴氯芬(5-20毫克，每天三次口服)用于治疗呃逆，但报告的患者例数较少。这种药物是一种GABA类似物，是一种抑制性神经递质，作用于脊髓的突触前运动神经元，并产生中枢止痉效应。镇静是最常见的副作用，但也可能出现失眠、头晕、共济失调和精神混乱。巴氯芬似乎可以改善呃逆的强度，但不能减少呃逆的频率(IV，C)。

加巴喷丁

在一项回顾性研究中，43名患者初始服用300毫克加巴喷丁，根据需要增加剂量，直到每天1200毫克。83%的患者有改善，副作用小(主要是嗜睡)(IV，C)。

氯丙嗪

氯丙嗪治疗呃逆的疗效可能与其抗多巴胺作用有关，既有强烈的止吐作用，又有抗胆碱能作用，具有重要的镇静和抗呃逆作用(IV，C)。

咪达唑仑

咪达唑仑具有中枢作用，同时具有抗惊厥和镇静作用，可抑制横纹肌反射，减少呃逆的次数。由于咪达唑仑有明显的副作用，可用于难治性呃逆的患者，但需谨慎(V，C)。

氟哌啶醇

氟哌啶醇(夜间口服1.5-3毫克)通过拮抗多巴胺起效，可能比氯丙嗪耐受性更好(V，C)。

非药物治疗

薄荷

薄荷通过松弛食道下括约肌来缓解呃逆。是一种潜在的治疗呃逆的方法，但几乎没有证据表明可与促胃动力药一起使用，因为它们的效果在某种程度上是相反的(V，D)。

针灸

针灸在中国治疗呃逆由来已久。针灸是有名的替代疗法，但其治疗呃逆的有效性很少被研究。几乎没有严格随机对照试验来证明针灸治疗癌症相关呃逆的有效性(IV，D)。

换用皮质醇激素

地塞米松是预防化疗所致恶心呕吐(CINV)的关键药物之一，但可引起呃逆。在一项随机多中心的III期试验中，止吐药物将地塞米松换用甲强龙时，呃逆强度显著降低，而止吐效果没有改变。已经证明，将地塞米松转换为同等剂量的甲强龙或强的松可以解决呃逆的问题，同时没有降低止吐效果，推荐通过换用类固醇激素来治疗类固醇诱导的呃逆(II，B)。

呃逆的治疗推荐

►对于化疗诱导的、类固醇诱导的或中枢神经系统损伤引起的呃逆，推荐使用以下治疗方法：

-巴氯芬5-20毫克，每日三次口服(IV，C)。

-加巴喷丁300-1200毫克，每天口服(IV，C)。

-氯丙嗪10-25毫克口服或静脉注射(v，C)。

-氟哌啶醇1.5-3毫克，夜间口服(V，C)。

-换用类固醇激素(II，B)。

-咪达唑仑10-60毫克/天(V，C)。

-氟哌啶醇1.5-3毫克，夜间口服(V，C)。

-针灸(IV，D)。

不宁腿综合征

不宁腿综合征是一种神经系统病变，会导致睡眠和运动障碍，尤其是无法控制地想要活动肢体。通常表现为感觉异常和/或感觉障碍伴躁动不安。与不宁腿综合征相关的症状在休息时发作或加重，活动后症状改善。因为晚上症状加重，往往会导致睡眠障碍和白天疲乏。

不宁腿综合征通常分为原发性和继发性。原发性占60%-80%，病因和发病机制尚不清楚。继发性不宁腿综合征的相关疾病包括终末期肾病、缺铁(伴有或不伴有贫血)、甲状腺疾病、神经性系统疾病、神经根病变、类风湿性关节炎、脊髓疾病、脊髓空洞症、帕金森病和妊娠。然而，人们对此仍然知之甚少，许多肿瘤患者出现了不宁腿综合征症状没有得到确诊。最近的一项研究表明，尽管45%的患者出现中重度症状，但并没有得到诊断或治疗。

在化疗期间，肿瘤患者经常出现睡眠障碍；有研究发现20%的患者睡眠障碍与不宁腿综合征直接相关。癌症患者不宁腿综合征的具体发生率没有定论，因为常被低估或忽略。目前还没有专门关于不宁腿综合征在肿瘤人群中进行的研究，治疗适应症也是基于混合人群的研究结果。

选择治疗手段一般要考虑三个因素：是否存在铁缺乏，症状严重程度及合并症情况。即使轻症患者，也应评估是否存在铁缺乏。缺铁与不宁腿综合征的发病有关，临床研究发现缺铁患者不宁腿综合征的发生率高30%，且症状的严重程度与缺铁程度呈正相关。

如果耐受良好，可以用长期口服铁剂(硫酸亚铁325毫克，每天两次)来补铁。必须仔细评估症状的严重程度。轻症不宁腿综合征通常需要改变生活方式，除了口服铁剂（如有适应症）不需应用其他药物。慢性和持续性的中重度不宁腿综合征通常需要药物控制。另外要考虑到可能诱发或加重不宁腿综合征的合并症，如抑郁症、焦虑症、神经系统病变和铁缺乏。自1990年代以来，多巴胺能药物一直被认为是治疗成人不宁腿综合征的一线药物，包括睡眠障碍和日间症状。在过去5年中，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准多巴胺激动剂(如普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀)用于治疗不宁腿综合征，其治疗效果在随机对照试验中得到了进一步证实。尽管这类药物耐受性较好，但随着时间的推移，许多患者的治疗效果会下降。另外多巴胺能药物用药期间可以引起症状恶化，表现为在多巴胺能治疗后白天出现的症状更早或症状进一步加剧。

α2δ配体

有随机对照研究表明加巴喷丁缓释片1200毫克/天的疗效可长达12周，与安慰剂相比，症状缓解率很高(I，B)。

普瑞巴林是另一种治疗中重度特发性不宁腿综合征的有效药物，剂量在150毫克/天到450毫克/天，睡前1-3小时服用。有三项随机对照试验(RCT)证实了普瑞巴林对不宁腿综合征患者有效。其最常见的不良反应是头晕、嗜睡、乏力和头痛(I，B)。由于普瑞巴林通过肾脏代谢，老年人应减量使用。

非麦角衍生多巴胺激动剂

有随机临床试验表明，罗替戈汀透皮贴片对中重度不宁腿综合征是有效的(I，A)。另外0.25毫克、0.50毫克和0.75毫克剂量的普拉克索对中重度不宁腿综合征也是有效的(I、B)。

另一种多巴胺激动剂罗匹尼罗可以改善中重度不宁腿综合征患者的睡眠。另一项罗匹尼罗和加巴喷丁的对比研究发现，它们在治疗不宁腿综合征方面等效，但这项研究纳入病例偏少(I，B)。

苯二氮卓类

苯二氮卓类药物可以诱导和维持睡眠，对不宁腿综合征患者有益。虽然苯二氮类药物，特别是氯硝西泮，用来治疗不宁腿综合征症状，但美国睡眠医学学会的一项系统综述指出，苯二氮卓类药物不用作不宁腿综合征患者一线治疗，仅作为辅助治疗。

研究表明，氯硝西泮有利于睡眠。在非肿瘤人群中进行的随机对照研究表明，患者的生活质量有所改善(II，C)。鉴于对氯硝西泮或其他苯二氮类药物在不宁腿综合征治疗中的作用缺乏高级别证据，只有严格设计的临床试验才能回答这个问题。氯硝西泮可以控制症状恶化，而症状恶化又是多巴胺能激动剂治疗不宁腿综合征时出现的一个棘手问题，因此氯硝西泮还是又一定价值的。

氯硝西泮改善不宁腿综合征患者生活质量的数据有限，Cochrane最近一次关于苯二氮卓类药物疗效和安全性的系统评价显示，没有数据支持或拒绝使用这些药物治疗不宁腿综合征症状(II，C)。虽然这些药物可能使不宁腿综合征患者受益，但可能也会减弱其他药物的作用，例如，其作为阿片类拮抗剂会降低阿片类药物的镇痛作用。

阿片类药物

在初始药物治疗失败后，最常用阿片类药物来治疗不宁腿综合征。每日两次低剂量羟考酮/纳洛酮联合可有效缓解严重或难治性不宁腿综合征患者的症状。一项随机双盲安慰剂对照试验显示，在初治药物无效后，羟考酮缓释剂/纳洛酮联合治疗不宁腿综合征是安全有效的(II，B)。

然而应考虑到其不良反应，如疲倦、便秘、恶心、睡眠呼吸紊乱以及误用的可能。羟考酮/纳洛酮在欧洲被批准作为治疗严重不宁腿综合征的二线药物。如同苯二氮卓类药物一样，目前缺乏阿片类药物的相关研究，这也反映出了研究人员对治疗不宁腿综合征的这类药物不感兴趣。

不宁腿综合征的治疗推荐

►对于化疗药物、类固醇激素诱导的或中枢神经系统损伤引起的不宁腿综合征，推荐使用以下治疗方法：

-加巴喷丁缓释片1200毫克/天(I，B)

-普瑞巴林100-450毫克/天(I，B)

-罗替戈汀贴片，1-3毫克/天(I，A)

-普拉克索0.25毫克、0.5毫克或0.75毫克/每天(I、B)。

-罗匹尼罗0.78-4.6毫克/天(I，B)。

-睡前服用氯硝西泮0.25毫克，每日最大剂量3-4毫克，分次服用(II，C)。

--羟考酮/纳洛酮缓释剂，每天两次(羟考酮10-40毫克和纳洛酮5-20毫克，每天两次)(II，B)

参考文献：

Santini D, Armento G, Giusti R, et al. Management of orphan symptoms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment†. ESMO Open. 2020;5(6):e000933. doi:10.1136/esmoopen-2020-000933