今年7月，经美国FDA确认临床获益后，通过传统途径批准阿尔茨海默病（AD）新药Lecanemab商业上市，这也是第一款从加速批准转为传统批准治疗AD的β淀粉样蛋白定向抗体。今年5月，治疗AD的新药Donanemab在3期临床试验中达到主要和所有关键次要终点，对AD造成的认知退化现象起到延缓作用。
长久以来，AD在治疗用药上一直无显著突破，上述两款新药的出现为AD患者带来了新的希望，因此这两款药物的关键性3期临床研究结果，即Lecanemab的Clarity-AD和Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2研究成为今年于荷兰阿姆斯特丹召开的阿尔茨海默病协会国际大会（2023AAIC）上受到广泛关注以及热烈讨论的话题。
疗效难分伯仲，早期用药是关键
今年1月，FDA基于Lecanemab降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的效果，加速批准其上市申请，用于治疗早期AD。基于加速批准通道获批上市的新药需要进行验证性临床试验，确认它们的临床疗效，CLARITY AD即Lecanemab的验证性临床试验。
Clarity AD（NCT03887455）是一项全球随机、双盲、平行组、安慰剂对照3期研究，纳入1795例早期AD患者，主要终点指标是在治疗18个月时认知和功能量表（CDR-SB）的临床痴呆评分[1]。治疗组每两周给予一次10mg/kg的Lecanemab，受试者以1:1的比例分配接受安慰剂或Lecanemab。结果显示，第18个月时Lecanemab组的CDR-SB评分与安慰剂组相比降低了27%（p=0.00005），达到主要终点。实际上从接受治疗6个月开始，Lecanemab组就与安慰剂组显示出明显区别。
图1 Lecanemab显著延缓CDR-SB评分的增加速度
此外，在关键次要终点方面，与安慰剂组相比，经Lecanemab治疗18个月时，评估日常活动的阿尔兹海默病协作研究组MCI日常活动表（ADCS-iADL-MCI）评分降低了37%，独立评估认知功能的AD评估量表-认知亚表14（ADAS-Cog14）评分降低26%，这两项临床终点在其它研究中曾被作为共同主要终点，另外接受Lecanemab的患者的PET所示淀粉样蛋白水平较安慰剂组患者约降低74%。这些证据共同支持了Lecanemab对于早期AD患者的临床获益。
TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT 04437511）也是一项随机、双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入1736例AD患者，其中包括1182例tau低中度水平患者。治疗组患者每4周接受700mg的Donanemab，随后根据应答剂量可逐渐增至1400mg。研究的主要终点指标是76周时, 在整体人群或tau低中度人群中，阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）与基线相比的变化。结果显示，相较于安慰剂组，在tau低中度人群中，iADRS评分降低35% (p<0.0001)，CDR-SB降低36%；整体人群中iADRS评分降低23%，CDR-SB降低29%[2,3]。
图2 TRAILBLAZER-ALZ 2中整体人群主要终点指标及关键次要终点指标
此外，在tau低中度人群中，预先设定了关于轻度认知障碍（MCI）的亚组，结果示与安慰剂组相比，经Donanemab治疗76周后患者iADRS评分降低60%，CDR-SB降低46%。但该亚组分析中每组患者仅100余例，样本量有限，缺乏足够的代表性，或许仍需进行更大规模的试验验证Donanemab对于MCI患者的疗效。
以上两项研究结果均显示出相应药物对早期AD患者病程延缓的获益，在治疗效果方面两者难以做出比较。但仔细深入了解两款药品及其3期研究后，仍发现了一些差异。
在AD患者大脑中，β淀粉样蛋白的水平升高会促使其从单体聚集成为二聚体和可溶性寡聚体，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白沉积。虽然都是通过清除β淀粉样蛋白沉积来延缓患者认知功能恶化，但Lecanemab主要通过小胶质细胞从脑实质靶向清除具有更高神经毒性的可溶性Aβ原纤维和寡聚体，而 Donanemab则靶向在大脑淀粉样蛋白斑块中存在的N3pG的Aβ蛋白[1,2]。
此外Clarity AD的入组标准为55-90岁、MMSE 22-30分、CDR 0.5 & 1分的患者，TRAILBLAZER-ALZ 2则为60-85岁、MMSE 20-28分的患者，可以看到，前者为症状更轻、年龄范围更广的人群，后者为症状较重、进展较快的老年人群，受试者人群的差异可能为将来临床中选择不同阶段AD患者的治疗药物提供一定的参考信息。
安全性存在一定差异，或成为选择用药的关键因素
ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用，会导致脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等不良反应，严重时可导致患者死亡，因此成为两项研究中主要关注的不良事件。
在Clarity AD研究中，ARIA-E发生率为12.6%，症状性ARIA-E为2.8%，ARIA-H为17.3%，在核心期未出现ARIA导致的死亡病例；在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，ARIA-E发生率为24%，症状性ARIA-E为6.1%，ARIA-H为31.4%，研究过程中出现3例ARIA所致死亡病例，其中2例因ARIA死亡，1例在ARIA后死亡。
图3 Clarity AD和TRAILBLAZER-ALZ 2研究中安全性结果对比
两者在安全性上存在一定差异，分析其背后原因，这或许是由于Lecanemab间接清除斑块，而Donanemab直接清除斑块等因素相关，因此从两项研究所示的安全性结果上来看，Lecanemab或占一定优势。此外，ARIA的发生与APOEε4等位基因有关，在带有两份基因拷贝数（即纯合子）的AD患者中发生ARIA的风险增加。而APOEε4等位基因在不同地区和国家的携带率存在差异，北欧最高，其中61.3%为杂合子，14.1%为纯合子，亚洲和南欧最低[4]，这降低了我国AD患者使用Lecanemab等β淀粉样蛋白抗体时发生ARIA的风险，安全性得到进一步提升。
小结
Lecanemab和Donanemab的关键研究均达到主要终点和次要终点，验证了淀粉样蛋白假说的可靠性，两项研究均证实了药物对于早期AD患者的疗效，但目前尚无直接头对头研究比较两者疗效及安全性，且两项研究在入组标准上存在显著差异，因此如正式进入临床，仍需更多研究数据权衡疗效与风险，并且做到早期诊断、早期用药，才能更好地发挥这两款来之不易的AD新药的临床价值。
