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Authors:William L Weston, MDWilliam Howe, MDSection Editors:Robert P Dellavalle, MD, PhD, MSPHMoise L Levy, MDJoseph Fowler, MDDeputy Editor:Rosamaria Corona, MD, DSc
我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至： 2022-11. | 专题最后更新日期： 2022-09-28.
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引言
特应性皮炎是一种慢性、瘙痒性、炎症性皮肤病，多见于儿童，但也可累及成人。特应性皮炎常伴有血清IgE水平升高以及特应症(包括湿疹、哮喘和变态反应性鼻炎在内的一组疾病)的个人史或家族史[1,2]。尽管环境或食物变应原的致敏作用与特应性皮炎表型明确相关，但其似乎并非致病因素，而可能是部分重症病例的促发因素[3]。(参见 “变态反应在特应性皮炎(湿疹)中的作用”)
本专题将总结特应性皮炎的流行病学、病理生理学、临床表现和诊断。特应性皮炎的治疗以及变态反应在该病中的作用见其他专题。
(参见 “特应性皮炎(湿疹)的治疗”)
(参见 “儿童重度特应性皮炎(湿疹)的治疗”)
(参见 “成人重度难治性特应性皮炎(湿疹)的评估和治疗”)
(参见 “变态反应在特应性皮炎(湿疹)中的作用”)
流行病学
患病率和发病率 — 全世界儿童中特应性皮炎的患病率为约5%到超过20%，不同国家和族群之间差异很大[4,5]。非洲、大洋洲和亚太地区国家的患病率高于印度次大陆和北欧/东欧国家[5]。在美国，特应性皮炎的总患病率约为16%，其中非洲裔美国儿童的患病率最高(19%)[6-9]。
关于成人特应性皮炎患病率的数据有限。斯堪的纳维亚半岛国家的人群研究显示，成人患病率为10%-14%[10-12]。在美国一项纳入近1300名成人的横断面研究中，特应性皮炎患病率为7.3%(95%CI 5.9%-8.8%)[13]。
虽然城市地区和高收入国家的发病率仍然较高，但报道显示，在过去几十年中，非洲、东亚、西欧以及北欧部分地区的特应性湿疹发病率和患病率有增加趋势[5,14]。
绝大部分特应性皮炎病例在5岁前发病，儿童的患病率数据显示女性略高于男性[15,16]。在儿童期诊断特异性皮炎的患儿中，约50%会持续存在该病[12,17]。出生后6个月内发病的患儿似乎病情会比较严重。
危险因素 — 特应性皮炎的危险因素包括多种遗传和环境因素：
遗传学危险因素–特应症家族史(湿疹、哮喘或变应性鼻炎)是特应性皮炎的最强危险因素[18]。约70%的患者有特应性疾病的阳性家族史。父母一方有特应性疾病的儿童发生特应性皮炎的风险是父母均无特应性疾病儿童的2-3倍，如果父母双方均有特应性疾病，则该风险为3-5倍[2]。
FLG基因功能缺失性变异可导致表皮屏障受损，是特应性皮炎及其他皮肤和变应性疾病(包括变应性接触性皮炎、哮喘或食物过敏)的主要危险因素[18-20]。研究发现其他多个基因也可能与特应性皮炎风险升高有关，包括参与调节固有宿主防御和T细胞功能的基因[21]。(参见下文‘遗传学因素’)
环境暴露–环境因素可能会影响特应性皮炎的风险，包括气候、城市 vs 农村环境、空气污染、早期暴露于非病原体微生物和水的硬度[22,23]。提示环境因素与特应性皮炎相关的研究有：
•“卫生假说”–两项系统评价发现有证据表明，特应性皮炎与幼年时接触内毒素、早期接受日托照护、蠕虫侵染、兄弟姐妹数量、接触农场动物以及饲养宠物犬之间存在负相关[24,25]。病毒或细菌感染则没有保护作用。
•水的硬度–生态学研究的流行病学证据显示，生活用水硬度较高(碳酸钙水平较高)与儿童特应性皮炎患病率高相关[26-31]。2021年一篇纳入7项观察性研究的meta分析评估了近386,000例参与者后发现，接触硬水的儿童发生特应性皮炎的风险轻度增加(OR 1.28，95%CI 1.09-1.50)[31]。不过其作者认为该估计结果的可信度非常低，因为这些研究存在偏倚的风险很高且对“硬水”的定义不一致。
病理生理学
特应性皮炎的发病机制涉及多个方面，包括表皮屏障功能障碍、遗传因素、Th2细胞失衡的免疫失调、皮肤微生物群落改变，以及炎症的环境触发因素[32-36]。皮肤炎症的诱发因素是皮肤屏障功能障碍(“由外向内”假说)还是免疫失调(“由内向外”假说)目前仍存在争议。人们已逐渐认识到，不同机制的组合导致了特应性皮炎的多种“内型(endotype)”和表型[36]。
表皮屏障功能障碍 — 表皮屏障功能主要有赖角质层，后者由无核角质细胞垂直堆叠而成，角质细胞内有丝聚蛋白分解产物、神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸形成的基质，其中充满角蛋白丝[37,38]。角质层是抵抗环境伤害(包括病原体和过敏原)的第一道防线，并能控制液体稳态。因此，角质层改变会导致经表皮水分流失增加、通透性增加、保水力降低和脂质成分改变[39-41]。
表皮屏障功能障碍是特应性皮炎的关键性病理生理学改变[41]，因此保湿剂和润肤剂有重要的治疗作用。(参见 “特应性皮炎(湿疹)的治疗”，关于‘润肤剂和保湿剂’一节)
表皮屏障功能障碍由多种因素引起，包括丝聚蛋白生成减少、角质层蛋白酶与抗蛋白酶活性之间失衡、紧密连接异常、表皮脂质的组成和板层结构改变、微生物定植、瘙痒-搔抓循环，以及促炎症细胞因子释放：
丝聚蛋白–丝聚蛋白缺乏是屏障功能障碍的重要决定因素[18]，与角质形成细胞分化破坏、角质细胞完整性和聚集能力受损、紧密连接形成受损、保水力降低、脂质形成改变和皮肤易患感染有关。丝聚蛋白前体丝聚蛋白原(profilaggrin)由位于染色体1q23.3的表皮分化复合体中的FLG基因编码。丝聚蛋白原合成后会经历大量磷酸化，并储存于透明角质颗粒中，随后去磷酸化，被数种内切酶裂解为具有聚角蛋白丝特性的丝聚蛋白单体[42,43]。角质层上部的丝聚蛋白单体进一步降解释放出吸湿性氨基酸及其衍生物(例如，吡咯烷酮羧酸、反式尿刊酸)，并与钠离子和氯离子、尿素和乳酸盐一起组成天然保湿因子(natural moisturizing factor, NMF)[44]。在环境湿度较低的情况下，NMF可维持皮肤水合作用和角质层内的保水性。
可能破坏皮肤屏障的其他因素包括：
•角质层蛋白酶(如激肽释放酶、角质层糜蛋白酶)与抗蛋白酶活性[如淋巴上皮Kazal型相关抑制物(lymphoepithelial Kazal-type related inhibitor, LEKTI)]之间失衡。
•紧密连接功能异常。紧密连接位于角质层下方的表皮颗粒层，其作用可能是封闭细胞间隙以阻止大分子自由扩散[45]。紧密连接缺陷可能导致皮肤屏障损伤。紧密连接由多种跨膜蛋白组成，如密封蛋白家族的蛋白质、连接黏附分子A(junctional adhesion molecule-A, JAM-A)、闭合蛋白和tricellulin。目前已证实，在特应性皮炎患者的非病变皮肤中，紧密连接蛋白封闭蛋白-1的表达降低[46]。
•微生物定植及促炎症细胞因子释放[47]。(参见下文‘皮肤微生物群的改变’)
•炎性细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-17A、IL-22、IL-25和IL-31，也能抑制皮肤中丝聚蛋白的表达，进一步破坏屏障功能[48]。
遗传学因素 — 双胞胎研究首先提出了特应性皮炎的遗传学基础，这些研究发现单卵双胎的同病率为80%，而双卵双胎的同病率为20%[49-51]。随后，多个连锁研究和全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)发现了与皮肤屏障异常相关的位点，特别是染色体1q21的表皮分化复合体(包括FLG)，以及一些新的位点，包括参与固有宿主防御和T细胞功能调节的候选基因[20,21,52]。然而，这些遗传易感位点仅能解释该病总遗传力的不到20%，其余大部分仍然未知[21]。
FLG变异 — FLG位于染色体1q23.3的表皮分化复合体，编码丝聚蛋白原，其发生功能缺失性变异时可引起寻常型鱼鳞病[53](最常见的一种单基因、遗传性角化病(参见 “寻常型鱼鳞病”))，也是特应性皮炎最强的遗传性危险因素[52]。meta分析显示，发生FLG功能缺失性变异后，特应性皮炎风险增加至3-4倍[19,20,54]。
特应性皮炎患者中FLG功能缺失性变异的发生率因地域和族群而异。据报道，在欧洲裔和亚裔患者中其发生率分别高达50%和27%。而非洲特应性皮炎患者似乎很少出现FLG功能缺失性变异，发生率<1%[55-57]。非洲裔美国患者中FLG变异的发生率相对较高。美国一项队列研究分析了PEER(Pediatric Eczema Elective Registry)中的741例儿童，发现白人和非洲裔美国儿童中分别有31.5%和15.3%存在FLG变异[58]。
不同人群中特定FLG变异的发生率也有差异。欧洲患者中最常见的变异型为R501X、2282del4、S3247X和R2447X；印度次大陆患者中为S2889X；东亚患者中为3321delA；韩国和中国北方患者中为K4022X；日本患者中为S2554X、S2889X、S3296X和Q1701X[59]。
FLG变异型与特应性皮炎的特定表型相关，包括早发性和持续性疾病；哮喘、变应性鼻炎和食物过敏风险增加；成年期手足皮炎的患病率和持续时间增加；以及多种接触性过敏[60-64]。FLG基因型可能还会影响治疗效果。一项队列研究纳入了PEER招募的842例患儿并平均随访7.6年，结果显示，相比野生型FLG或杂合性FLG变异组，纯合性功能缺失性FLG变异组更少见皮损消退期，且更常频繁使用类固醇[65]。
其他基因 — 除FLG基因外，研究还发现了特应性皮炎的其他潜在易感基因，包括参与调节固有宿主防御和T细胞功能的基因[66,67]。在一篇针对26项GWAS、共包含21,000多例患者和95,000多例对照者的meta分析中，发现了31个与特应性皮炎相关的位点[21]，包括广泛复制的位点，例如1q21.3的表皮分化复合体(包括FLG)；5q31.1的细胞因子簇(包括编码IL-13和IL-4的基因)；染色体11q13.5上两个候选基因EMSY和LRRC32之间的位点；以及一些新的位点，包括参与调节固有宿主防御和T细胞功能的候选基因。
免疫失调和炎症 — 固有和获得性免疫应答都在特应性皮炎的2型炎症发病机制中起作用[32,68]。(参见 “固有免疫系统概述”和 “适应性细胞免疫应答：T细胞和细胞因子”和 “适应性体液免疫应答”和 “变态反应在特应性皮炎(湿疹)中的作用”)
皮肤中的角质形成细胞和抗原提呈细胞表达大量固有免疫受体，称为模式识别受体，其中就包括Toll样受体(toll-like receptor, TLR)。组织损伤或微生物刺激TLR导致一系列危险信号(警报素)的释放，包括抗菌肽(antimicrobial peptide, AMP)；细胞因子，如IL-1A、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)、IL-25和IL-33；蛋白酶(激肽释放酶、组织蛋白酶)；以及细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白，如骨膜蛋白[69]。
上皮屏障破坏引发的警报素释放可激活炎性树突状表皮细胞和2型免疫细胞，包括Th2细胞、皮肤驻留的2型固有淋巴样细胞(group 2 innate lymphoid cell, ILC2)、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。活化的Th2细胞释放IL-4和IL-13，促进炎症以及B细胞IgE类别转换，后者通过信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)途径导致产生抗原特异性IgE分子[41]。
Th2细胞因子(IL-4、IL-13、IL-31和IL-22)除了促进炎症外，还能通过抑制角质形成细胞终末分化基因(如，FLG、兜甲蛋白和外皮蛋白)的表达、抑制AMPs的生成以及促进表皮增生，从而影响表皮屏障功能[70]。
神经免疫相互作用 — 慢性瘙痒是特应性皮炎的一种指征性症状。瘙痒是由信号沿无髓鞘的组胺敏感性和非组胺敏感性外周C神经纤维传递所介导，该纤维起源于位于后根神经节的初级感觉神经元(瘙痒感受器)胞体[71]。表皮、真皮乳头层和皮肤附属器中的神经末梢被内源性和外源性瘙痒原激活，包括组胺、细胞因子和蛋白酶及其各自的受体。(参见 “瘙痒的病因和患者评估”)
在特应性皮炎中，慢性瘙痒是由非组胺敏感性外周C神经纤维、角质形成细胞和Th2免疫细胞之间复杂的相互作用所致。2型细胞因子(包括IL-4、IL-13、TSLP和IL-31)被认为是特应性皮炎中引起慢性瘙痒的介质。小鼠模型研究发现，支配皮肤的感觉神经元表达IL-4、IL-13和IL-31受体[72]。但IL-4并不直接触发瘙痒，而是使后根神经节神经元对多种瘙痒原敏化，从而在瘙痒原含量低于正常阈值时也可引发瘙痒反应。抑制IL-4受体(杜普利尤单抗)和下游IL-4信号传导[Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂]可以减轻瘙痒，表明这些神经免疫相互作用在慢性特应性瘙痒的发病机制中的确起到了一定作用[73,74]。(参见 “特应性皮炎(湿疹)的治疗”，关于‘控制瘙痒’一节)
皮肤微生物群的改变 — 大多数特应性皮炎患者的皮肤微生物群发生了显著改变，特征为细菌群落的多样性降低和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)过度生长，尤其是在皮损处[75]。一篇纳入95项观察性研究的meta分析发现，70%的特应性皮炎患者的皮损处皮肤携带金黄色葡萄球菌(95%CI 66-74)，39%的患者的非皮损处皮肤携带这种细菌(95%CI 31-47)[76]。
一项皮肤微生物群研究在中至重度特应性皮炎患者和健康对照者中进行了细菌16S rRNA基因的高通量DNA测序，发现在疾病发作期间皮肤微生物的多样性显著降低，表现为链球菌属(Streptococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)和丙酸杆菌属(Propionibacterium)减少，而金黄色葡萄球菌密度增加[77]。值得注意的是，治疗后微生物群的多样性恢复正常。
多种细菌蛋白在特应性皮炎的发病机制中起到了毒力因子的作用，包括聚集因子B、纤连蛋白结合蛋白、促炎症蛋白、毒素、肠毒素和蛋白酶[75]。中毒性休克综合征毒素-1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1)和葡萄球菌肠毒素血清型SEA、SEB、SEC、SED、SEE或SEG是超抗原，可与抗原提呈细胞表面的MHCⅡ分子以及T细胞上的T细胞受体结合，导致T细胞细胞因子的过度产生。此外，超抗原作为变应原也能引起IgE反应并诱发肥大细胞脱颗粒[75]。
病理学
特应性皮炎的组织学特征为表皮改变[包括海绵形成(表皮水肿)，伴不同程度的棘层肥厚和角化过度]，伴真皮内淋巴组织细胞浸润。急性期的组织学特征主要为海绵形成，并伴有小泡形成；海绵形成是一种导致细胞间附着被拉伸并最终破裂的细胞间表皮水肿。
临床表现
常见特征 — 皮肤干燥和重度瘙痒是特应性皮炎的基本体征，但临床表现根据患者的年龄、族群和疾病活动度而有很大差异。
急性湿疹的特征为剧烈瘙痒的红斑状丘疹和水疱，伴有渗出和结痂(图片 4B)；亚急性或慢性皮损则表现为干燥、覆盖鳞屑或皮肤破损的红斑状丘疹(图片 6C)。可能会逐渐出现长期抓挠导致的皮肤增厚(苔藓样变)以及皮肤裂隙(图片 1A)。对于许多患者，不同阶段的病变可能同时存在。
在深肤色儿童和成人中，红斑可能呈深棕色或紫色，而不是浅肤色患者中常见的粉色或红色。湿疹典型的红斑和鳞屑性皮损可表现为浅灰色、紫色或黑褐色(图片 1A-C)。干燥的皮肤可能发白或呈灰白色，光泽度降低(图片 2)。苔藓样变区域通常表现出色素沉着(图片 1A, 1D)。炎症后色素沉着和色素减退也很常见(图片 3A-B)。(参见 “炎症后色素沉着过度”)
60%的特应性皮炎发生在1岁以前，将近85%的病例在5岁前发生。不同年龄的临床表现见下文[78]：
在0-2岁的婴幼儿中，特应性皮炎的典型表现为瘙痒性的红色鳞屑性、结痂性皮损，好发于肢体伸侧面皮肤和脸颊或头皮(图片 4A-E)，但也可能呈弥漫性(图片 4A, 4F)。皮损通常不累及尿布区(图片 5)[78]。急性皮损可包括水疱，严重者可出现浆液性渗出和结痂。
在较大儿童和青少年(2-16岁)中，特应性皮炎的特征为渗出较少，而且常在屈侧(特别是肘窝和腘窝、手腕的掌侧、脚踝及颈部)分布有苔藓样斑块(图片 1A, 1E-F)[78]。颈部两侧可能出现网状色素沉着，即所谓的“特应性脏脖子(atopic dirty neck)”(图片 1B, 3B)。
在成人中，特应性皮炎明显更为局限性和苔藓化。大部分患者表现为肢体屈侧面皮肤受累(图片 1D, 1G-I, 3A)。有时皮炎也可累及面部、颈部(图片 1B, 3B)或手部(图片 6A-B)[78,79]。
各年龄段重度病例的任何部位均可能受累，但少见于腋窝、臀部或腹股沟区域，这些部位存在皮损时应考虑其他诊断，如银屑病、变应性接触性皮炎或脂溢性皮炎。(参见下文‘鉴别诊断’)
相关特征 — 特应性皮炎患者可出现多种皮肤表现，即所谓的“特应症标记”，包括[80]：
面中部苍白
白色皮肤划痕症
毛周角化病(图片 7A-B)
掌纹增多(图片 14B)
白色糠疹(图片 8)
眶周肤色加深(“过敏性黑眼圈”)和Dennie-Morgan眶下褶(图片 9A-D)
眉毛外侧部变稀疏或缺失(Hertoghe征)
耳下和耳后裂隙
乳头湿疹
虽然这些表现被作为次要诊断标准，但较为常见，可以支持某些患者的特应性皮炎诊断。(参见下文‘诊断’)
临床变异型 — 特应性皮炎的区域变异型和形态学变异型在儿童和成人中均有报道[80,81]。它们可以是特应性皮炎的唯一表现，也可伴随典型年龄相关症状发生。区域变异型包括：
特应性手部湿疹–通常累及手腕掌侧和手背(图片 6A-C)。该型最常见于有特应性皮炎病史、但典型部位(如，屈侧)已无皮炎的成人，尤其是工作环境潮湿的患者[82]。据报道，约1/3的特应性手部湿疹患者同时也有足部湿疹[83]。(参见 “慢性手部湿疹”)
眼睑湿疹–眼睑皮炎是特应性皮炎的常见特征，也是部分患者的唯一表现(图片 10A-D)[84]，常伴有苔藓样变和Dennie-Morgan眶下褶(图片 9B-D)。(参见 “Eyelid dermatitis (eczema)”)
特应性唇炎–唇部湿疹或“干燥性唇炎”是特应性皮炎的常见表现，特征为唇部干燥、脱皮和裂隙(图片 11)。其临床表现可能难以与刺激性或变应性唇炎相鉴别。(参见 “唇炎”)
形态学变异包括钱币状、结节性痒疹型以及毛囊型特应性皮炎[81,85]。(参见 “钱币状湿疹”和 “结节性痒疹”)
实验室检查 — 多达80%的特应性皮炎患者血清IgE水平升高，常伴有嗜酸性粒细胞增多。IgE水平往往随疾病严重程度的不同而异，但一些重症患者的IgE值正常。
大部分特应性皮炎患者的皮肤对多种环境刺激高度敏感，包括暴露于食物和吸入性变应原、刺激物、物理环境的变化(包括污染、湿度等)、微生物感染和应激[47]。
临床病程和并发症 — 特应性皮炎具有持续数月至数年的慢性反复性病程。轻度特应性皮炎患者可能经历间歇性发作和自发缓解，但中至重度皮炎患者在不接受治疗的情况下湿疹极少消失。
大多数患者到童年晚期时湿疹已消失，但该病在比例不定的患者中可能会持续到青春期和成年期[10,12,86-89]。
一篇纳入45项研究、超过110,000例受试者的汇总分析发现，有20%的儿童期特应性皮炎病例在诊断8年后仍然患病，且有不到5%的患者在诊断20年后仍然患病[90]。发病年龄是与特应性皮炎持久性相关的主要因素。与2岁之前发病的患者相比，2-5岁发病的患者特应性皮炎持持续存在的风险比为2.65(95%CI 2.54-2.75)，6-11岁发病的患者为4.22(95%CI 3.86-4.61)，12-17岁发病的患者为2.04(95%CI 1.66-2.49)。该病持久性的其他危险因素包括疾病严重程度、已持续的时间和女性。对一种或更多种变应原存在超敏反应似乎并未影响特应性皮炎的持久性。
特应性皮炎患者容易发生细菌性和病毒性皮肤感染。几乎所有患者都有金黄色葡萄球菌定植，因此特应性皮炎脓疱化较为常见，并与病情恶化相关。然而，特应性皮炎患儿少有发生社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)感染[91-93]。
疱疹性湿疹(eczema herpeticum, EH，也称为Kaposi水痘样疹)是一种发生在特应性皮炎患者受累皮肤上的快速播散性单纯疱疹病毒感染(图片 12A-C)。EH是一种罕见并发症，在特应性皮炎患者中发生率不到3%，偶有复发现象[94]。重度湿疹、高血清IgE水平，以及食物过敏史或哮喘病史似乎都是易感因素[95]。
在特应性皮炎患儿中，由柯萨奇病毒A6引起的非典型手足口病(hand, foot, and mouth disease, HFMD)皮损往往容易出现在之前或目前皮炎累及的部位，类似于疱疹性湿疹(“柯萨奇湿疹”)(图片 13)。(参见 “儿童不典型皮疹”)
共存疾病
变应性鼻炎、哮喘及食物过敏 — 对于特应性皮炎患者，如果其有变应原暴露后生成IgE的遗传易感性，则可能会在特定年龄按典型顺序发生特异性皮炎、变应性鼻炎、哮喘和食物过敏，即所谓的“特应性进行曲”[1,96,97]。(参见 “变态反应在特应性皮炎(湿疹)中的作用”)
多项研究表明，进展至“特应性进行曲”的风险与特应性皮炎的发病年龄呈负相关：
一项纳入近4000例儿童且至少随访3年的队列研究显示，特应性皮炎在2岁前发病的儿童与3-7岁或8-17岁发病的儿童相比，随访期间季节性变态反应和哮喘的累积发病率更高(分别为39%、32%和30%)[98]。然而，由于发病年龄为患者自述，不能排除错分偏倚。
一项纳入2311例特应性皮炎患儿的加拿大队列研究发现，1岁时皮肤点刺试验检出变应性致敏的患儿在3岁时出现哮喘的风险是未发现变应性致敏者的7倍(RR 7.04，95%CI 4.13-11.99)[99]。
特应性皮炎与后来发生呼吸道变态反应之间是否存在因果关系，目前尚存争议。有假说认为，特应性皮炎患儿在生命早期可因皮肤屏障功能缺损而出现变应原经皮致敏，因此在儿童期发生其他类型变应性疾病的风险增加[100,101]。目前正在开展数项试验以评估出生后最初几个月内每日使用润肤剂以增强功能缺损的皮肤屏障(已证实此方法能使婴儿特应性皮炎的发病率减少一半)，是否也能降低早期变应性致敏的风险，并因此降低以后呼吸道变态反应的发病率[102-104]。(参见 “特应性皮炎(湿疹)的治疗”，关于‘加强皮肤屏障’一节)
特应性皮炎患者发生食物诱发型荨麻疹/全身性过敏反应[105,106]、嗜酸细胞性食管炎以及慢性鼻-鼻窦炎/鼻息肉的风险也更高[107]。研究表明，通过受损的皮肤屏障暴露于环境中的食物变应原似乎是食物致敏和过敏的一种合理途径[108,109]。一项研究纳入了512例有特应性皮炎病史的儿童(小于15个月)，结果显示暴露于家居灰尘中的花生抗原可导致花生致敏和花生过敏的风险翻倍[110]。
然而，虽然婴幼儿中食物致敏的发生率高(30%-60%，具体取决于所属人群和采用的诊断性试验)，但实际确诊的食物过敏发生率要低得多[105,111-115]。因此，如果摄入某种食物后没有出现临床反应，则不应根据血清IgE来诊断食物过敏。(参见 “儿童食物过敏的患病率、自然病程及缓解监测”)
寻常型鱼鳞病 — 可导致寻常型鱼鳞病的丝聚蛋白基因(FLG)功能缺失性变异会增加发生特应性皮炎的风险，并与早发性、中至重度及持续性湿疹相关[19,52,116]。(参见 “寻常型鱼鳞病”)
据估计有10%-30%的特应性皮炎患者也存在寻常型鱼鳞病[117,118]。这类患者通常表现为掌纹过多(图片 14A-B)和毛周角化病(图片 7A-B)。(参见 “遗传性鱼鳞病的概述和分类”，关于‘寻常型鱼鳞病’一节和 “毛周角化病”)
眼部疾病 — 特应性皮炎患者发生的眼部共存疾病包括特应性角结膜炎(atopic keratoconjunctivitis, AKC)和春季角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis, VKC)。AKC是一种慢性变态反应性眼部疾病，好发于有特应性皮炎病史的成人[119]。VKC最常发生于生活在温暖干燥的亚热带地区的儿童[120]。眼部发痒、烧灼感、流泪和黏液分泌物是常见症状。并发症包括圆锥角膜、感染性角膜炎和睑缘炎。(参见 “特应性角结膜炎”和 “春季角结膜炎”)
精神障碍 — 越来越多的证据表明，成人和儿童特应性皮炎患者中许多精神障碍和症状的发生率高于一般人群，包括心理社会功能障碍、注意缺陷与多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、学习障碍、抑郁和焦虑障碍[121-124]。特应性皮炎与社会心理劣性应激及其他精神障碍的关联可能受到一些因素的影响，包括患者对疾病严重程度的感知及其他负面影响生存质量的因素，例如失眠、严重影响日常生活的瘙痒和社交尴尬[122]。
注意缺陷与多动障碍 — 2010年的一篇系统评价纳入了20项研究(共170,000余例个体)以及随后数项观察性研究，发现在儿童和成人中特应性皮炎均与ADHD存在关联[121,125-129]。ADHD与特应性皮炎相关联的潜在机制尚不清楚。解释这一关联的主要假说包括：夜间瘙痒引起睡眠障碍、心理应激水平升高，以及促炎症细胞因子对大脑发育的影响[128,130,131]。(参见 “儿童和青少年注意缺陷多动障碍的临床特征和诊断”和 “成人注意缺陷多动障碍：流行病学、发病机制、临床特征、病程、评估和诊断”和 “儿童和青少年注意缺陷多动障碍的流行病学与发病机制”)
抑郁和焦虑障碍 — 数项队列研究和meta分析发现，在成人和儿童中，特应性皮炎与焦虑障碍、抑郁、自杀意念及自杀未遂相关[121,132-137]：
一项针对2007年美国全国儿童健康调查的90,000多名儿童的数据分析发现，特应性皮炎儿童中抑郁和焦虑障碍的患病率显著高于无特应性皮炎的同龄人(分别为6.5% vs 3.4%和7.3% vs 4.1%)，并且家长及照料者报告的皮炎越严重，抑郁和焦虑障碍的患病率往往越高[121]。
一项大型纵向队列研究使用了中国台湾全民健康保险研究数据库1998-2008年的数据，针对超过8000例有特应性皮炎的青少年和成人及年龄性别匹配的对照者，评估了他们日后发生重性抑郁或焦虑障碍的风险[132]。该研究发现，特应性皮炎患者发生重性抑郁(HR 6.56，95%CI 3.64-11.84)、任何抑郁障碍(HR 5.44，95%CI 3.99-7.44)和焦虑障碍(HR 3.57，95%CI 2.55-4.98)的风险均增加。
2019年一篇纳入37项观察性研究的meta分析发现，特应性皮炎患者的抑郁风险是无特应性皮炎者的近2倍(OR 1.71，95%CI 1.48-1.98)。基于14项研究的数据，特应性皮炎患者也更可能出现自杀意念(OR 1.97，95%CI 1.19-3.25)[136]。
另一项meta分析验证了特应性皮炎与自杀风险之间的关联，该分析纳入了15项观察性研究，共310,000多例特应性皮炎患者和近450万名对照者[135]。分析发现与无特应性皮炎者相比，特应性皮炎患者有自杀意念(汇总OR 1.44，95%CI 1.25-1.65)和自杀企图(汇总OR 1.36，95%CI 1.09-1.70)的风险更高。在该分析纳入的两项研究中，报道的特异性皮炎患者自杀身亡风险不一致[138,139]。
这些研究结果均强调了需要对特应性皮炎采用多学科治疗，包括对患者和患者父母/照料者教育以及心理和行为支持(参见 “特应性皮炎(湿疹)的治疗”，关于‘患者教育’一节)。治疗特应性皮炎的临床医生应警惕抑郁症状，尤其是可能需要转诊精神科的重度抑郁患者。
肥胖和代谢综合征 — 儿童和成人中特应性皮炎与肥胖之间的关联存在争议[140-144]：
一项多中心病例对照研究比较了132例4-17岁的中至重度特应性皮炎患儿与143例有其他皮肤问题的患儿[140]。结果显示，与对照组相比，特应性皮炎患儿BMI≥第97百分位数以及腰围≥第85百分位数的可能性更大(分别为OR 2.64，95%CI 1.15-6.06；OR 3.92，95%CI 1.50-10.26)。此外，在校正了年龄、性别和高血压家族史以后，特应性皮炎患者的收缩压和舒张压所处的百分位数更高。
加拿大明日合作计划(Canadian Partnership for Tomorrow Project)纳入了近26万名30-74岁的加拿大居民，其中约2.1万人有特应性皮炎病史；对此开展的横断面分析显示，校正年龄、性别、族群背景、BMI、吸烟100支、每周酒精摄入、平均每日睡眠以及每周身体活动等因素后，特应性皮炎与以下疾病风险轻度下降相关：高血压(OR 0.87，95%CI 0.83-0.90)、2型糖尿病(OR 0.78，95%CI 0.71-0.84)、心肌梗死(OR 0.87，95%CI 0.75-1.00)及脑卒中(OR 0.79，95%CI 0.66-0.95)[145]。
2015年一篇纳入30项观察性研究的系统评价/meta分析发现，在亚洲和北美人群中，超重和肥胖与特应性皮炎患病率高相关(分别为OR 1.23，95%CI 1.11-1.41；OR 1.47，95%CI 1.21-1.79)[146]。
然而，这种关联的潜在机制在很大程度上仍未知。
心血管疾病 — 既往评估特应性皮炎与心血管疾病关联的研究结论不一：
2017年一篇meta分析使用了13项研究的校正后数据，发现特应性皮炎与心肌梗死(汇总OR 1.03，95%CI 0.88-1.21)、脑卒中(OR 1.12，95%CI 0.95-1.32)或高血压(OR 1.10，95%CI 0.97-1.24)均无关，但心绞痛风险增加了近50%(OR 1.48，95%CI 1.23-1.79)[147]。
之后的一项大型人群研究使用了英国临床实践研究数据链接1998-2015年的数据，比较了近400,000例成人特应性皮炎患者与150万年龄、性别、入组日历时间以及入组年龄和入组日期匹配的对照者的数据[148]。该研究发现，特应性皮炎患者，特别是重度患者(指接受全身性免疫抑制剂治疗、光照疗法或需由专科医生治疗)，发生心血管疾病的风险增加，包括心肌梗死(HR 1.37，95%CI 1.12-1.68)、不稳定型心绞痛(HR 1.41，95%CI 1.02-1.95)、心力衰竭(HR 1.67，95%CI 1.36-2.05)、心房颤动(HR 1.35，95%CI 1.14-1.59)，以及心血管源性死亡(HR 1.30，95%CI 1.10-1.53)。虽然分析校正了已知的混杂因素，例如BMI、吸烟、高血压、高脂血症和糖尿病，但不能排除研究结果是由于残留混杂因素的作用。此外，该研究不能判断增加心血管疾病风险的是特应性皮炎本身，还是相关治疗。尽管有上述问题，这项研究仍表明，对表现为重度特应性皮炎的成人，应该筛查心血管疾病和心血管疾病的已知危险因素。
贫血 — 基于1997-2013年美国国家健康访问调查，分析20多万名儿童和青少年的照料者报告和自我报告数据后发现，有特应性疾病(包括湿疹、哮喘、枯草热或食物过敏)病史的儿童发生贫血的风险增加(对于有湿疹病史的儿童：OR 1.83，95%CI 1.58-2.13)[149]。这4种疾病都有的患者贫血风险远远更高(校正OR 7.87，95%CI 5.17-12)。通过2014-2015年美国国家健康与营养调查中30,000多名儿童的实验室数据，作者发现有特应性湿疹现病史的儿童中贫血风险是无该病者的2倍(OR 2.03，95%CI 1.20-3.46)，尤其是小细胞性贫血。
目前尚不明确特应性皮炎儿童的贫血是与慢性炎症有关，还是因限制摄入疑似会引发过敏的食物而继发的营养不良所致。需要进一步专门为此设计研究来证实这种关联，并明确其基础机制。
癌症风险
淋巴瘤 — 特应性皮炎与淋巴瘤之间的关联仍有争议[150,151]。一项2015年的系统评价和meta分析纳入了4项队列研究和18项病例对照研究，发现与一般人群相比，特应性皮炎患者发生淋巴瘤的风险轻度增加[152]。针对队列研究的meta分析发现，这种风险增加具有统计学意义(RR 1.43，95%CI 1.12-1.81)，但针对病例对照研究的meta分析却发现其没有统计学意义(OR 1.18，95%CI 0.94-1.47)。然而，病例对照研究在研究设计和诊断标准方面存在较大的异质性，故而不能得到任何确定性结论。
该meta分析纳入的3项研究报道，特应性皮炎的严重程度与皮肤T细胞淋巴瘤有显著关联[153-155]。然而，因为不能排除错误分类偏倚，所以必须慎重解读此结果。由于临床特点有重合之处，皮肤T细胞淋巴瘤最初可能会被误诊为重度特应性皮炎并按此进行治疗。
最终，这项meta分析并未发现外用钙调磷酸酶抑制剂的使用与特应性皮炎患者的淋巴瘤风险之间存在显著相关，但其纳入的一项队列研究报道外用他克莫司的使用与淋巴瘤的风险显著增加至原来的5倍相关(RR 5.44，95%CI 2.51-11.79)[156]。使用高效价外用皮质类固醇也与淋巴瘤风险增加相关(OR 1.73，95%CI 1.52-1.97)[152]。
皮肤癌及其他癌症 — 特应性皮炎与皮肤癌和内脏癌症之间的关联存在争议：
一篇纳入8项人群队列研究(n=5,726,692)的系统评价/meta分析发现，在特应性皮炎患者中，角质形成细胞癌(5项研究，汇总标准化发病比1.46，95%CI 1.20-1.77)、肾癌(2项研究，汇总标准化发病比1.86，95%CI 1.14-3.04)、中枢神经系统癌症(2项研究，汇总标准化发病比1.81，95%CI 1.22-2.70)以及胰腺癌(1项研究，汇总标准化发病比1.90，95%CI 1.03-3.50)的发生率均较高[157]。但研究者得出结论，由于所纳入研究的方法学和质量各有不同，以及特应性皮炎的定义存在差异，所得出的这些关联结论并不牢靠。此外，也不能排除特应性皮炎患者的医学监测增加所产生的检出偏倚。
相比之下，两项分别来自英国和丹麦的大型队列研究发现，癌症总体风险与特应性皮炎之间并无关联；前者纳入了471,970例特应性皮炎患者和2,239,775例无特应性皮炎的患者，后者纳入了44,945例特应性皮炎患者和445,673例无特应性皮炎的患者[158]。但在英国队列中，特应性皮炎患者的非霍奇金淋巴瘤风险高出20%(HR 1.20，99%CI 1.07-1.34)，霍奇金淋巴瘤风险高出近50%(HR 1.48，99%CI 1.07-2.04)。在丹麦队列中，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤风险均有相似增加，但差异并无统计学意义。
诊断
病史和临床检查 — 大多数特应性皮炎可根据病史、皮损形态和分布以及相关临床征象做出临床诊断[2]。(参见上文‘常见特征’和‘相关特征’)
由于临床表现差异很大，与年龄、族群和严重程度都有关，诊断可能较为困难，尤其是在婴儿和老年人中。此外，皮肤颜色特别深的患者的皮炎临床体征也与浅肤色患者有所不同[159]：
干燥的皮肤可能呈白色或灰白色(图片 2)。
红斑可能呈紫色或根本看不见(图片 1C)。存在水肿或鳞屑以及触诊皮温升高提示下方存在红斑和炎症。
长期搔抓引起的苔藓样变区域可能出现色素沉着(图片 3A)。
炎症后色素沉着和色素减退很常见(图片 3B)。
诊断标准 — 目前提出了几套诊断特应性皮炎的标准。尽管这些标准一般用于流行病学研究，但也能为临床上诊断该病提供指导。
英国特应性皮炎工作组标准包括1项必要标准和5项主要标准，但不包括Hanifin和Rajka最初提出的过敏标准[160,161]：
有皮肤瘙痒的证据，包括患儿父母或照料者报告儿童有摩擦或搔抓表现。
除皮肤瘙痒外，诊断特应性皮炎还需要满足下列标准中至少3项：
皮肤皱褶处受累史，包括肘前窝、腘窝、颈部、眼周区域和脚踝前侧。
哮喘或枯草热病史(或者，对于4岁以下的儿童，其一级亲属中有人有特应性疾病病史)。
在过去一年内存在皮肤广泛干燥。
儿童在2岁前出现症状。此标准不适用于4岁以下儿童的诊断。
可见累及屈侧面的皮炎。对于4岁以下的儿童，该标准的满足条件为脸颊或前额和肢体外侧面存在皮炎。(参见上文‘常见特征’)
美国皮肤病学会的特应性皮炎诊断标准包括基本特征、重要特征和相关特征3组[2]：
基本特征：
•瘙痒
•具有典型形态和年龄特征的湿疹(急性、亚急性、慢性)：
-婴儿和儿童的面部、颈部和伸侧面受累
-当前或既往的屈侧面皮损，无论年龄
-腹股沟和腋窝不受累
•慢性或复发性病史
重要特征：
•发病年龄小
•特应症、IgE反应性的个人史和/或家族史
•个人史和/或家族史
•IgE反应性
•干燥病
相关特征：
•非典型血管反应，如面部苍白、白色皮肤划痕症、苍白反应(blanch response)延迟
•毛周角化病、白色糠疹、掌纹增多、鱼鳞病
•眶周改变
•口周改变、耳周皮损
•毛囊周围突出、苔藓样变、痒疹样皮损
皮肤活检和实验室检查 — 不常规使用皮肤活检和实验室检查(包括IgE水平测定)来评估疑似特应性皮炎患者，目前也不推荐使用这类检查。但对于特定患者，皮肤活检的组织学检查或其他实验室检查(如，血清IgE、氢氧化钾涂片检查、斑贴试验和基因检测)可能有助于排除其他皮肤病[2]。(参见下文‘鉴别诊断’)
鉴别诊断
特应性皮炎的鉴别诊断包括：
变应性或刺激性接触性皮炎–变应性或刺激性接触性皮炎可能难以与特应性皮炎相鉴别(图片 15)。此外，变应性接触性皮炎可能与特应性皮炎同时存在[162,163]。若皮炎位于特定皮肤区域、有刺激物或潜在致敏物暴露史，以及相应斑贴试验阳性，则提示诊断为接触性皮炎。皮肤活检不能鉴别刺激性或变应性接触性皮炎与特应性皮炎，因为它们具有相同的组织病理学特征。(参见 “变应性接触性皮炎的临床特征及诊断”)
脂溢性皮炎–脂溢性皮炎是婴儿最常见的鉴别诊断(图片 16A-C)。脂溢性皮炎和特应性皮炎可能共存。若存在橙红色皮肤斑片伴油腻鳞屑、头皮受累，且几乎没有瘙痒，则支持诊断为脂溢性皮炎。(参见 “青少年和成人脂溢性皮炎”和 “婴儿乳痂与脂溢性皮炎”)
银屑病–与特应性皮炎不同，婴幼儿的银屑病常累及尿布区，表现为边界清楚的红色斑片，鳞屑很少(图片 17A-B)。(参见 “银屑病的流行病学、临床表现及诊断”)
疥疮–疥疮可能表现为与特应性皮炎相似的弥漫性皮疹(图片 18)。皮肤褶皱处(以及婴儿的尿布区)受累以及手掌和足底存在脓性水疱提示疥疮。通过皮肤刮屑、皮肤镜检查或胶带粘贴试验发现螨虫或虫卵可确诊疥疮。(参见 “疥疮的流行病学、临床特点和诊断”)
可与特应性皮炎混淆的较不常见情况包括：
•药物反应(图片 19)(参见 “发疹型(斑丘疹型)药疹”)
•原发性免疫缺陷，包括湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich综合征)(图片 20)和高IgE综合征(图片 21)(参见 “湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征”和 “常染色体显性高免疫球蛋白E综合征”)
•营养缺乏，肠病性肢端皮炎(图片 22)(参见 “儿童的锌缺乏及补充”)
•Netherton综合征(图片 23A-B)(参见 “遗传性鱼鳞病的概述和分类”，关于‘Netherton综合征’一节)
•CTCL(参见 “蕈样肉芽肿的临床表现、病理特征和诊断”)
学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “Society guideline links: Atopic dermatitis”)
患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
基础篇(参见 “患者教育：湿疹(特应性皮炎)(基础篇)”)
高级篇(参见 “Patient education: Eczema (atopic dermatitis) (Beyond the Basics)”)
总结与推荐
流行病学与危险因素–特应性皮炎是一种慢性、瘙痒性、炎症性皮肤病，好发于儿童，但也可见于成人，据估计全球儿童的患病率为5%至20%以上。特应症(湿疹、哮喘或变应性鼻炎)家族史，以及参与皮肤屏障功能的丝聚蛋白基因(FLG)存在功能缺失性突变，是特应性皮炎的主要危险因素。(参见上文‘流行病学’和‘危险因素’)
临床表现–特应性皮炎的主要特征是皮肤干燥和重度瘙痒。根据患者的年龄、族群和疾病阶段，红斑、丘疹、渗出和结痂、抓挠引起的皮肤破损以及苔藓样变的情况也存在差异(图片 1A, 4B, 6C)。在深肤色儿童和成人中，湿疹的典型红斑和鳞屑性皮损可呈灰白色、紫色或黑褐色(图片 1A-C, 3A)。(参见上文‘临床表现’)
诊断–特应性皮炎可根据病史、皮损形态和分布以及相关临床征象做出临床诊断。临床诊断标准包括：
•瘙痒
•具有典型形态和年龄特征的湿疹(急性、亚急性、慢性)：
-婴儿和儿童的面部、颈部和伸侧面受累
-当前或既往的屈侧面皮损，无论年龄
-腹股沟和腋窝不受累
•慢性或复发性病史
对于临床判断为特应性皮炎的患者，通常无需进行皮肤活检和实验室检查(包括IgE水平测定)。(参见上文‘诊断’)
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