皮肤科药物长期以来一直与妊娠和哺乳期间的安全性问题密切相关。尽管针对女性使用这些药物的研究已经相当广泛，但关于男性使用的安全数据却相对有限，且观点往往存在分歧。随着皮肤科药物种类的不断增多以及全球生育率的下降，如今比以往任何时候都更有必要审视这些药物对男性不育、性功能障碍和致畸性可能产生的潜在不良影响。

新加坡的一项研究纳入了67项研究，涵盖了131种皮肤科药物，其中34种药物与男性不育和性功能障碍有关，另有16种药物涉及致畸性问题。

上期，我们谈到了镇痛药、抗炎药、麻醉剂、抗组胺药、痤疮、头发、抗疣、抗酒渣鼻药物、非系统性免疫抑制剂和免疫调节剂。今天，咱们继续深入探讨更多相关内容！

局部抗菌药物（如克林霉素、夫西地酸、莫匹罗星、甲硝唑和庆大霉素）的相关数据较为有限。动物研究显示，使用克林霉素、夫西地酸和莫匹罗星并未对生育能力产生不良影响。由于局部给药的全身吸收率较低，尝试怀孕期间继续使用这些局部抗菌药物被认为是比较安全的。同样，局部抗真菌药物（如克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、硫化硒、噻康唑和阿莫罗芬）在尝试怀孕时也被认为是可以安全继续使用的。

口服抗菌药物中的米诺环素和四环素与精液参数受损存在相关性。四环素类药物通常在妊娠期间禁用，特别是因为多西环素和米诺环素可在精液中检测到。因此，建议对于需要系统性治疗痤疮且正在备孕的患者，使用有效的避孕措施，或考虑使用替代药物。基于对胚胎和胎儿毒性的担忧，建议在服用最后一剂氯法齐明后的至少四个月内，使用有效的避孕措施。

体外研究显示，青霉素类药物（如青霉素G/V、阿莫西林、氨苄西林和氯唑西林）在高剂量下可能导致精子存活率降低，但在低剂量时未观察到此效应。动物研究表明，青霉素G不会影响生育能力。当雄性和雌性大鼠同时服用20-30mg/kg/天的阿奇霉素时，妊娠率有所下降，但当剂量降至10mg/kg/天或仅一只交配动物服用时，这一现象并未出现。另有研究发现，男性连续一个月使用磺胺类药物和复方新诺明与精子浓度的减少存在关联。

在超过6周时间内使用接近推荐临床最大剂量的甲硝唑可能与不育相关，但大多数动物在停药8周后恢复生育能力。氨苯砜可能导致不育。

对于口服抗真菌药物，建议男性在服用最后一剂灰黄霉素后的至少六个月内避孕，因为曾有连体双胞胎的病例报告。尝试怀孕前，男性应考虑停用酮康唑，因为该药物与血浆睾酮水平下降有关。动物研究显示，酮康唑的生育能力损害与剂量和使用时长有关。此外，每日剂量超过200-400mg时，也曾有勃起功能障碍的报告。

使用氟康唑与雄兔生育能力的可逆性受损有关。有两份病例系列报告指出，使用伊曲康唑可能导致性欲下降和阳痿。关于特比萘芬的数据有限，但动物研究中未发现对生育能力和生殖参数的明显影响。

抗病毒药物阿昔洛韦在高剂量下可能导致精子生成的可逆性不良影响。动物研究显示，伐昔洛韦对生育能力或生殖参数未产生显著影响。

动物研究显示，口服马拉硫磷作为杀虫剂时对雄性生殖系统有毒性影响。关于局部使用马拉硫磷、氯菊酯、伊维菌素和苄基苯甲酸酯的相关数据有限。动物研究表明，口服伊维菌素对生育能力无明显影响。基于体表面积的动物研究中，口服阿苯达唑在相当于人类推荐剂量的0.32倍时，未观察到对生育能力的损害。

建议男性在尝试怀孕前至少3个月停用口服补骨脂素，因为动物研究表明其可能导致精子数量减少和生育能力下降，并具有潜在的诱变性，尽管人类研究未显示口服补骨脂素具有强致畸性。手部和足部的补骨脂素联合紫外线-A疗法（PUVA）可能是安全的。基于动物研究，卡泊三醇、煤焦油和甲基氨基酮戊酸对男性生育能力的影响较小。

2017年进行的一项系统综述中，回顾了11项队列研究、3个病例系列和5个病例报告，涵盖了34例阿达木单抗暴露、9例依那西普暴露和84例英夫利昔单抗暴露。大多数研究未报告精液质量受到不良影响。使用肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂更好地控制疾病与精液参数的改善有关。有一份关于使用英夫利昔单抗后精子数量减少的可逆性病例报告。一份关于阿达木单抗相关少弱精子症的病例报告指出，停用阿达木单抗6个月后，精子数量改善，精子形态恢复正常，但精子活动力仍较低。两项小型研究中，13例父体暴露于英夫利昔单抗的患者出现精子形态异常或精子活动力下降，但由于研究中存在混杂因素和局限性，无法确立因果关系。

在一项关于父体暴露对妊娠结局影响的系统综述中，纳入了10例阿达木单抗、47例依那西普、88例英夫利昔单抗及共432例使用各种TNF-α抑制剂（阿达木单抗、依那西普、塞妥珠单抗和英夫利昔单抗）的父体暴露病例。这些报道中不良妊娠结局的发生率与普通人群相似。另一项系统综述回顾了11项关于TNF-α抑制剂对男性生育能力影响的研究，结论是TNF-α抑制剂在尝试怀孕的男性中可以继续使用，无需进行精子冷冻保存。此外，TNF-α对精子膜完整性和精子活动力有负面影响，因此，TNF-α抑制剂可能会改善精子功能和生育能力。

有一份病例报告显示，在使用司库奇尤单抗治疗60天后出现勃起功能障碍，切换至依奇珠单抗后症状消失。动物研究中，司库奇尤单抗未显示对生育能力、致畸性或胚胎毒性有影响。17例非计划父体暴露于乌司奴单抗的妊娠结局尚不明确。临床前动物研究未显示乌司奴单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗、古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、度普利尤单抗、奥马珠单抗和利妥昔单抗对生育参数有不良影响。动物研究中也未观察到利妥昔单抗对生殖能力的负面影响。

根据美国皮肤病学会（AAD）与牛皮癣基金会（NPF）联合制定的使用生物制剂治疗牛皮癣的指南，TNF-α抑制剂（塞妥珠单抗、阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）适用于尝试怀孕的男性。AAD-NPF联合指南认为乌司奴单抗的使用是可以接受的，但澳大利亚牛皮癣合作组织（APC）建议谨慎处理，建议在尝试怀孕前15周停用乌司奴单抗。基于这些相互矛盾的建议，认为在牛皮癣控制良好且希望避免胎儿暴露的男性中，尝试怀孕前15周应停用乌司奴单抗。

根据AAD-NPF联合指南，白介素-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗）可能适用于尝试怀孕的男性。与此相对，APC建议在尝试怀孕前分别停用司库奇尤单抗19周和依奇珠单抗9周，作为预防措施。

根据英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病学专业人士协会（BHPR）的指南，虽然证据有限，但利妥昔单抗在父体暴露下是被认为安全的。

建议在怀孕前一个月停用巴瑞克替尼，因为动物研究显示高剂量使用可能导致严重的出生缺陷，且其对生育能力的影响尚无明确结论。根据动物研究，乌帕替尼、托法替尼和阿普米司特对男性生育能力的影响可能较小。

阿维A酸在女性中具有致畸性，因此建议停药后需进行3年的洗脱期。然而，阿维A酸在精液中仅检测到微量，表明其对胎儿的风险可能较低。目前尚不清楚其致畸性的最低有效剂量，且尚无阿维A酸相关的出生缺陷登记报告。建议使用有效的避孕措施。此外，有一例病例报告提到阿维A酸可能与性功能障碍有关。

环磷酰胺可能导致不育，这种不育可能是不可逆的，并与治疗剂量和持续时间密切相关。应在治疗前考虑精子冷冻保存。美国风湿病学会（ACR）强烈建议患者在治疗期间及最后一次剂量后的至少四个月内使用有效的避孕措施，并在计划怀孕前的12周内停用环磷酰胺。

对于羟基脲，建议在治疗期间及最后一次剂量后的至少一年内使用避孕措施，因为该药物可能对精子和睾丸组织造成损害，从而导致遗传异常。羟基脲的使用也可能影响生育能力，因此在治疗前应考虑精子冷冻保存。

吗替麦考酚酯的制造商建议男性在治疗期间及停药后至少90天内使用有效的避孕措施。沙利度胺可存在于精液中，且已有报告显示接受沙利度胺治疗的男性所生子女中出现先天性缺陷。因此，建议在停用沙利度胺后继续使用避孕措施，最长可达28天。即使已接受输精管切除术的男性，与具有生育能力的女性发生性行为时也应采取避孕措施。此外，在多项双盲试验中也有关于性功能障碍的报告。

系统性皮质类固醇的使用与高剂量和长期使用情况下精子生成减少、精子活动力下降及睾酮水平降低相关。这些变化通常是可逆的，且可能伴随性欲降低和性功能障碍的出现。

在环孢素剂量超过4mg/kg/天时，有报告显示精子活动力显著下降和形态异常，但其他研究未发现其对生育能力和妊娠结局的明显不良影响。相比其他免疫抑制剂，更多患者在使用环孢素期间报告了性功能障碍。秋水仙碱偶尔可能引发生育问题，可能需要暂时减少剂量或停止治疗。

甲氨蝶呤的使用与性功能障碍和不育密切相关。有限的证据表明，低剂量甲氨蝶呤已被用于正在尝试怀孕的风湿性和肌肉骨骼疾病患者（剂量＜20mg/周）或牛皮癣患者（剂量＜0.4mg/kg/周）。然而，制造商建议在治疗期间及最后一剂后的至少三个月内使用有效的避孕措施，以防止潜在的致畸风险。

其他系统性免疫抑制剂和免疫调节剂（如羟氯喹和硫唑嘌呤）建议在计划生育的男性患者中继续使用，依据美国风湿病学会（ACR）的指南和建议。英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病学会妊娠与风湿病工作组（BHPR）也推荐继续使用硫唑嘌呤。这两种药物似乎对男性生育能力没有显著影响。

参考：Hui EX, Huang X, Oon HH. Review of dermatologic medications and impact on male fertility, sexual dysfunction and teratogenicity. Andrology. 2022 Oct;10(7):1272-1285. doi: 10.1111/andr.13236IF: 3.2 Q1 B2