部分慢性乙型肝炎（CHB）患者在长期抗病毒治疗、肝功能复常且HBV DNA转阴后，常会萌生“减药”甚至“停药”的念头。然而，国内外大量随访研究都观察到同一个现象：无论口服核苷（酸）类似物（NA）还是聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗，一旦擅自停药，病毒学复发、生化学反弹乃至临床失代偿的发生率都显著升高，部分患者还会在短时间内出现肝纤维化快速进展，甚至诱发肝衰竭或肝癌。为什么“已经好转”的乙肝，停药后反而更容易“卷土重来”甚至变本加厉？本文结合最新循证资料，从病毒学、免疫学、肝脏微环境三方面进行剖析。

一、病毒学因素：cccDNA与整合HBV DNA仍是“火种”

1. 肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）可终身存在，NA只能抑制其复制，不能清除。停药后，只要cccDNA水平≥1 copy/肝细胞，就有重新转录、包装成新病毒颗粒的可能。

2. 长期NA抑制状态下，病毒为“存留”会发生突变或表观遗传沉默；停药后，野生株反弹往往更“凶猛”，出现HBV DNA>2000 IU/mL甚至>6 log10 IU/mL的“报复性”升高，其肝内复制风暴可直接诱导肝细胞损伤。

3. HBV DNA整合宿主基因组后，可产生截短型表面蛋白（HBs）与非编码RNA，激活致癌信号通路，停药后伴随病毒反弹，整合片段转录水平同步升高，为肝癌发生“二次打击”提供了窗口期。

二、免疫学因素：免疫“刹车”松开后出现反跳性肝损伤

1. 长期NA维持HBV DNA阴性，可造成HBV特异性T、B细胞功能“用进废退”，表现为PD-1、CTLA-4、KLRG1等耗竭标志物升高。停药后，一旦病毒抗原再度升高，机体免疫系统处于“后知后觉”状态，无法及时控制病毒，导致复制窗口延长。

2. 当病毒量突破免疫阈值后，机体又会出现“报复性”清除，大量CD8⁺ T细胞与NK细胞聚集肝内，引起ALT骤升（flare）。这种“先放任、后风暴”的免疫反跳，是停药早期出现肝纤维化和肝功能失代偿的核心机制。

3. 干扰素治疗获得HBsAg清除者，复发率虽低于NA，但若停药时抗-HBs<100 IU/L，免疫记忆尚不充分，仍有20%左右患者可出现“血清学逆转”，提示表面抗体水平不足同样无法有效约束cccDNA复苏。

三、肝脏微环境与基础病理：纤维化越重，停药风险越高

1. 长期炎症-抑制-再炎症的循环，使肝星状细胞（HSC）处于“激活临界点”。停药后病毒反弹+免疫攻击双重刺激，可迅速诱导HSC大量分泌胶原，已报道F3-F4患者停药后24个月内纤维化进展率≥30%，而持续用药组<5%。

2. 基础肝病越重，肝再生能力越差，一旦ALT flare，极易出现胆酶分离、凝血障碍等失代偿表现。研究提示F4患者停药后100%出现病毒学复发，其中28%需要紧急再治。

3. 肝细胞长期处于“高转化”状态，端粒磨损、染色体不稳定，为病毒再复制提供了更多整合位点，促进向肝癌演变。

四、临床证据：复发数字触目惊心

1. HBeAg阴性患者NA停药后1年病毒学复发率43.7%–79.2%，临床复发率50%–60%，再治疗率40%–50%。

2. 亚洲多中心回顾性队列：F3-F4患者停药后5年肝癌累积发生率14.2%，持续用药组仅4.1%（P<0.001）。

3. 即使获得HBsAg清除，若抗-HBs<35 mIU/mL，仍有24%复发；抗-HBs≥100 mIU/mL者复发率仅3.2%。

五、如何降低停药后进展风险？

1. 严格把握停药标准  

NA治疗：建议以“HBsAg清除+抗-HBs≥100 IU/L”为金标准；若仅HBeAg血清转换，需继续巩固≥3年，并保证HBV DNA持续阴性。  

PEG-IFN治疗：完成既定疗程后，即使HBsAg清除，也建议巩固12–24周，并监测抗-HBs水平。

2. 停药后强化随访  

前12个月每月复查HBV DNA、ALT；12–24个月每2–3个月复查；此后终身每6个月复查HBV DNA、ALT、AFP及肝脏弹性。  

出现HBV DNA≥2000 IU/mL或ALT≥2×ULN，立即再治。

3. 再治策略  

首选原有效NA（ETV、TDF、TAF），不建议随意更换；若既往为干扰素治疗，可视情况联合NA“加强”。

4. 生活方式干预  

绝对禁酒、控制体重、慎用肝毒性药物；合并脂肪肝者需同步干预，避免“二次打击”。

总结来说：乙肝“好转”不等于“康复”。cccDNA与整合病毒DNA的持续存在、免疫耗竭与反跳、肝纤维化背景下的再生压力，共同构成停药后病情快速进展的“三重门”。目前国际主流指南均倾向“长期、甚至终身”NA维持治疗，除非已获HBsAg清除且抗-HBs高水平。患者切勿因一时指标正常就擅自停药；如确有停药需求，应在专科医生指导下，完成系统评估与严密随访，才能最大限度降低病毒反弹与肝病恶化风险。