近期，海军军医大学第三附属医院程树群教授及刘艳芳教授共同通讯的一项研究成果在《Nature medicine》（IF=58.7）发表，这是一项多中心、开放标签、随机对照的II期试验，评估在伴有微血管侵袭（MVI）的复发高风险肝细胞癌（HCC）患者中，PD-1抑制剂信迪利单抗用于术后辅助治疗的疗效和安全性。
结果显示，信迪利单抗显著延长了患者的无复发生存期（RFS），支持信迪利单抗作为伴有MVI的HCC患者的有效辅助治疗手段。该研究数据的公布，为术后复发高风险的HCC患者打开了辅助治疗的新的方向
研究背景
肝细胞癌（HCC）患者，尤其是伴有MVI的患者，即使经过根治性切除术，癌症复发风险仍然很高。因此，迫切需要有效的辅助治疗方法，以降低这些HCC患者的术后复发风险，改善患者的生存结局。将ICIs纳入辅助治疗方案，目前仍缺乏良好证据。近期，一项具有里程碑意义的研究IMbrave050试验，调查了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比主动监测用于高危HCC患者切除术或局部消融术后辅助治疗的疗效，最新结果显示T➕A组并无明显的术后复发和生存获益，基于以上背景，本研究提出：ICIs可以降低伴有MVI的HCC患者术后复发风险。本研究纳入伴有MVI的HCC患者，评估PD-1抑制剂信迪利单抗用于肝切除术后辅助治疗的疗效和安全性。
“研究设计”
本研究是一项研究者发起的、多中心、开放标签、随机对照、II期试验，在中国6家医院开展。纳入标准：年龄为18至70岁；组织学证实为HCC且伴有MVI；巴塞罗那肝癌分期为A期 (无大血管浸润)；ECOG评分为0；Child-Pugh肝功能分级为A级；预期寿命至少3个月; 血液、肝、肾功能良好。随机分组：本研究采用1:1平行设计，HCC患者在根治性肝切除术后12周内，被1:1随机分配至以下两组：信迪利单抗治疗组（每3周1次静脉给药）、主动监测组。治疗一共8个周期（约6个月）。研究结局：主要终点：研究的主要终点为无复发生存期（RFS），定义为从随机分组至首次记录HCC复发或任意原因导致患者死亡的时间（以先发生者为准）。次要终点：总生存期（OS）是关键的次要终点，定义为从随机分组至全因死亡的时间，在意向性治疗（ITT）人群中进行评估；安全性分析在至少接受过一次性治疗的患者中进行评估。随访期间，每12周评估一次生存状况；在整个试验期间以及停药后30天内收集不良事件数据。
“统计分析方法”
研究计划在约发生85次事件后对ITT人群进行RFS的最终分析。研究使用Kaplan-Meier法估计生存结局；通过log-rank检验确定组间的生存率差异；使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%CI。考虑到两组的基线变量分布可能不均衡，使用Cox回归模型进行敏感性（调整后）分析。
“主要结果”
共有198名患者（ITT人群）被随机分配至信迪利单抗组（n=99）和主动监测组（n=99），中位随访时间为23.3个月。信迪利单抗组中，40例患者（40.4%）伴有MVI，44例患者（44.4%）伴有肝硬化；主动监测组中，50例患者（50.5%）伴有MVI，56例患者（56.6%）伴有肝硬化。主要终点与主动监测相比，信迪利单抗组的中位RFS显著更长（27.7个月 vs. 15.5个月），疾病复发或死亡风险降低46.6%（HR=0.534；95%CI 0.360–0.792；P=0.002）（图2）。
图2. RFS的Kaplan-Meier曲线信
迪利单抗组的1年RFS率为76.8%（95%CI 68.9–85.6%），主动监测组为55.6%（95%CI 46.6–66.3%）；信迪利单抗组2年RFS率为62.2%（95%CI 52.8–73.3%），主动监测组为36.6%（95%CI 27.9–48.0%）。次要结局信迪利单抗组的1年和2年OS率分别为99.0%和87.9%，主动监测组分别为93.9%和78.0%（HR=0.505；95%CI 0.254-1.006），未达到统计学显著性（图3）。
图3. OS的Kaplan-Meier曲线安全性分析
信迪利单抗组中有84.8%的患者经历了不良事件（AEs），主动监测组为41.4%。信迪利单抗组中，63.9%的患者至少经历了一次治疗相关的AEs，最常见的是贫血（20.6%）、发热（17.5%）和疲劳（16.5%）；12.4%的患者经历了3级或4级治疗相关AEs，最常见的是ALT水平升高（5.2%）和贫血（4.1%）。
“研究结论”
本随机对照II期试验发现，在伴有MVI的HCC患者中，与肝切除术后主动监测相比，使用信迪利单抗用于术后辅助治疗可显著改善RFS；此外，信迪利单抗辅助治疗具有可接受的安全性和良好的耐受性。这些结果强调了信迪利单抗对伴有MVI的高危HCC患者的潜在价值，也预示着HCC治疗策略的重大转变，特别是对于术后复发风险高的患者。
展望
肝癌术后辅助治疗的现状与展望主要集中在提高患者的无复发生存时间和总生存时间，减少复发率，并改善患者的生活质量。肝癌术后辅助治疗的选择应根据患者的具体病情、复发风险以及治疗耐受性综合考虑。未来，随着更多临床研究的结果的发布，信迪利单抗魏合并MVI肝癌行根治性切除术后辅助治疗提供一种具有前景的治疗选择，我们期待能找到更有效的辅助治疗方法，以提高肝癌患者的长期生存率和生活质量。
