早在 1913 年第十七届国际医学大会期间，Paul Ehrlich 教授就提出来“魔法子弹（magic bullet）”的设想，利用单克隆抗体的荷载将细胞毒药物特异性输送到肿瘤细胞里去，进而实现杀伤肿瘤细胞的目的。
        随着近年来单克隆抗体生产技术水平的发展及单抗连接子开发的探索，抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）得以实现，并快速运用于临床。

一、ADC 类药物的特点

    1、靶点抗原的选择：靶点抗原需要特异性表达于肿瘤细胞的细胞膜，此外，如果靶抗原表达与癌预后相关，更有利于ADC发挥作用。
    2、连接子的要求：具有恰当的稳定性。既需要避免荷载的细胞毒药物在外周血过早释放，造成系统毒性，又需要在内化到肿瘤细胞内时可高效释放，达到杀伤肿瘤的目的。
    3、细胞毒药物的选择：具有恰当疏水性。疏水连接子与疏水细胞毒分子结合会促进  ADC 分子聚集，可能会引起血液循环过程中的免疫反应。

  二、乳腺癌ADC类药物的类型

      1、恩美曲妥珠单抗（T-DM1） 

          T-DM1 是一项靶向 HER2 蛋白的 ADC 类药物，在曲妥珠单抗的基础上，通过不可逆连接子链接微管抑制剂 DM1，进而杀伤肿瘤细胞。
        EMILIA 研究 是一项前瞻性、随机对照的III 期临床研究，研究入组 991 例 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受 T-DM1 单药，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨。研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 9.6 个月和 6.4 个月，HR 0.65；95%CI，0.55-0.77；P<0.001。研究结果使得 T-DM1 单药成为 HER2 阳性晚期二线的标准治疗方案之一。
        KATHERIN 研究是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 1486 例 HER2 阳性新辅助治疗后未取得 pCR 的早期乳腺癌患者，试验组接受 T-DM1 单药治疗 14 周期，对照组接受曲妥珠单抗单药治疗 14 周期。研究结果显示，两组 3 年 iDFS 分别为 88.3% 和 77.0%，HR 0.50；95% CI，0.39-0.64；P<0.001。
       研究结果证明，对于接受新辅助治疗并且未取得 pCR 的 HER2 阳性早期高危乳腺癌患者，T-DM1 单药治疗比当时标准治疗曲妥珠单抗单药更优。KATHERIN 研究为早期 HER2 阳性乳腺癌患者探索了一个新的治疗模式，借助新辅助治疗的效果可以筛选出需要强化辅助治疗的高危患者，T-DM1 成为这部分患者的标准治疗方案之一。

     2、T-DXd（DS8201）

            T-DXd 也是基于曲妥珠单抗开发的抗 HER2 的ADC 类药物。但与 T-DM1 不同，T-DXd 具有独特的连接子和细胞毒药物载荷 DXd。DXd 是一项拓朴异构酶抑制剂，可高效杀伤肿瘤细胞，且同类药物不常见于晚期乳腺癌患者的治疗史。
        另外，T-DXd 具有独特的四肽（GGFG）可裂解连接子，具有更高药物载荷的同时，可发挥旁观者效应。凭借单臂临床研究 DESTINY-Breast01 研究，T-DXd 提前获 FDA 批准上市。
       1、DESTINY-Breast03 研究 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 524 例 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受 T-DXd，对照组接受 T-DM1。

          研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 28.8 个月和 6.8 个月，HR 0.33；95%CI，0.47-0.87；P<0.000001。两组 OS 也有显著差异，HR 0.64; 95% CI, 0.47-0.87; P = 0.0037。研究结果使得 T-DXd 成为 HER2 阳性晚期二线的标准治疗方案之一。
      2、DESTINY-Breast04 研究是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 557 例 HER2 低表达晚期二、三线乳腺癌患者，试验组接受 T-DXd，对照组接受医生选择的化疗方案。
        研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 9.9 个月和 5.1 个月，HR 0.50; 95% CI, 0.40-0.63; P < 0.001。试验组和对照组中位 OS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月，HR 0.64; 95% CI, 0.49-0.84; P = 0.001。该研究首次成功在 HER2 低表达人群中证明使用抗 HER2 治疗的必要性，并且很快获得 FDA 批准，也是截至目前 FDA 唯一批准用于 HER2 低表达人群的抗 HER2 药物。
     3、戈沙妥珠单抗（SG）

       SG 是一项靶向 Trop-2 蛋白的 ADC 药物，在靶向 Trop-2 单抗基础上荷载拓扑异构酶抑制剂类细胞毒药物 SN-38。
       ASCENT 研究 ^[5] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 468 例三阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受 SG，对照组接受医生选择的化疗方案。研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 5.6 个月和 1.7 个月，HR 0.41；95% CI，0.32-0.52；P<0.001。
        结果显示，试验组和对照组中位 OS 分别为 12.1 个月和 6.7 个月，HR 0.48；95% CI，0.38-0.59；P<0.001。有意思的是，进一步的分析发现，无论患者是否过表达 Trop-2，均可以从 SG 的治疗中获益。研究结果使得 SG 成为三阴性晚期后线的标准治疗方案之一。
        TROPiCS-02 研究 ^[6] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 543 例 HR 阳性 HER2 阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受 SG，对照组接受医生选择的化疗方案。
         研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 5.4 个月和 4.0 个月，HR 0.66；95% CI，0.53-0.83；P = 0.0003。试验组和对照组中位 OS 分别为 14.4 个月和 11.2 个月，HR 0.79；95% CI，0.65-0.96；P = 0.02。研究结果使得 SG 成为 HR 阳性晚期二线后的标准治疗方案之一，并且获得了 FDA 的批准。