如何正确使用双膦酸盐类----预防骨相关事件（SREs）？

        双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，是焦磷酸盐的稳定类似物，与骨骼羟磷灰石的亲和力高，可特异性结合到骨重建活跃骨表面，抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、间接增加骨量，提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；部分药物有直接抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡；可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，能增强骨转移灶对放疗的敏感性。临床可用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及并发的高钙血症及其他骨相关事件（SREs）。

（一）消化道反应

       主要见于口服双膦酸盐类药物，如恶心、呕吐、反酸、纳差、消化不良、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等症状，是因药物对消化道黏膜的刺激引起的，反应程度有剂量依赖性和接触时间依赖性，多发生于高剂量、长疗程持续治疗中者。

建 议：

    1、空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）；

   2、避免选择高剂量服用；

   3、 出现消化道不良反应后，对症治疗如胃、食管黏膜保护剂及加强胃排空等；

   4、 对症治疗后若仍不能缓解或减轻，可改用静脉注射制剂。

       口服双膦酸盐类药物可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血栓药物同用会加重黏膜损伤。慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者。

（二）急性期反应

      多出现在使用含氮双膦酸盐类药物，其通过抑制甲羟戊酸途径促使炎症反应代谢产物积累，激活T细胞产生致炎细胞因子，进而致急性期反应，呈剂量依赖性，主要发生于首次使用，多在用药3d内明显缓解。临床表现为骨痛、发热、疲乏、心神不宁、寒战、关节痛及肌痛等流感样症状。静脉用双膦酸盐类药物时急性期反应发生率由高到低依次为：唑来膦酸、帕米膦酸二钠和伊班膦酸钠。

      建议：症状明显者可用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或其他解热镇痛药物对症治疗。

（三）肾脏反应

      双膦酸盐类药物可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，大多数为1级-2级且有可逆性，可能机制为其对金属离子有强吸引力（包括钙离子），可形成可溶或不可溶的复合物和聚合体，特别是大剂量药物被快速输注时（一般指时间≤15min），进而被阻滞在肾内并致肾损伤。发生肾受损的危险因素包括年龄>65岁、合并使用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、糖尿病、多发性骨髓瘤、接受含顺铂方案治疗者等，当血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加，发生率与双膦酸盐类药物的种类、间歇期长短、使用持续时间、使用途径及合并用药有关。

       建议：使用前评估肾脏功能，包括既往肾脏疾病、是否合并使用肾损害的药物及血清肌酐检查；肾功能异常者，慎用或酌情减少药物剂量；定期检测血清肌酐，至少每3个月1次；出现肌酐清除率下降时应根据下降程度调剂量；肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/ min者禁用；尽可能水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。

         正确使用双膦酸盐，其利大于弊，明显降低骨质疏松及骨折发生率！