脑卒中是一种由脑血管病变导致的临床综合征，在临床上常表现为不同程度功能障碍，其发病迅速，是导致脑血管病患者残疾甚至死亡的主要原因，严重危害人们的身心健康，我国目前是脑卒中发病风险最高的国家之一，每年新发病例超过200万。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种利用恒定的低强度电流调节大脑皮质神经元活动的非侵入性物理治疗技术，主要通过对头部皮肤投影区施加直流电来调节神经元静息电位阈值，干预其神经元放电，达到改变刺激区域大脑皮质区兴奋性的治疗作用。因便携、无创等优点，tDCS已被国内外研究者广泛用于治疗脑卒中患者的各项功能障碍，应用前景广阔。但目前tDCS在脑功能恢复领域的应用仍缺乏系统且全方位的总结，因此需要进一步探明tDCS在治疗脑卒中后功能障碍的治疗效果及作用机制，并开发更高效且有针对性的治疗方法，以改善脑卒中患者的功能障碍，提高其生存质量。本文旨在通过对近年来tDCS在脑卒中康复治疗中的应用研究进行归纳总结。
tDCS的作用机制
tDCS是一种对神经网络活性进行直接调控的治疗技术，其装置由设备电池、调控参数的操控软件以及置于体表的阴极与阳极2个表面电极片组成，刺激方式包括阳极tDCS、阴极tDCS、双侧刺激及伪刺激。与其他电刺激不同，tDCS电极的阴阳极位置决定了电极下电荷的运动方向，通过离子迁移、电解、极化、电泳和电渗等生物学作用，可改变细胞膜通透性，使皮质神经元的静息膜电位去极化或超极化，最终改变皮质神经元的兴奋性，即当阳极tDCS被传导至患者的运动皮质区时，电场使静息电位发生改变，静息电位因此发生去极化，运动神经元兴奋性显著增加；反之，当阴极tDCS发生作用时，静息电位发生超极化，运动神经元兴奋性减少。有研究者通过对人类尸体感应场的量化，认为在经颅电刺激中，由于头发、软组织及颅骨的干扰，只有25%的电流能被导入脑组织，同时研究者认为对啮齿动物而言，只有当其电压梯度高于1mV/mm时，才会影响神经尖峰和膜电位，对人类而言这大概相当于5～6mA。但也有研究显示，tDCS引发的电场强度远低于引起尖峰所需的电场强度，但却仍能提高皮质神经元的兴奋性。tDCS在引起即时效应的基础上也会诱发后续效应，有研究者将阳极tDCS置于右侧外展肌的运动皮质表征区域上方，阴极tDCS置于对侧眼眶上方，以1mA的电流刺激，发现随着治疗持续时间的增加，tDCS的治疗效果持续时间也会相应延长，在tDCS刺激结束90min后，运动皮质兴奋性仍高于基线。还有研究者削薄大鼠运动皮质区上方的颅骨，让大鼠佩戴上前颅前、后、左、右侧连有电极的颅骨帽，对患侧躯体感应皮质进行阳极tDCS（65μA），同时增强双侧半球的运动皮质神经元兴奋性，结果显示tDCS不仅可刺激电极附近的局部皮质，也能调节其他脑神经网络的兴奋性。
现有基础研究已阐明部分tDCS临床应用的神经生物学机制与通过阴阳电极改变电场极性不同，tDCS也能通过调节突触微环境来改变部分皮质的兴奋性或抑制性神经递质的局部水平。研究表明，在大鼠健侧对侧前额叶、顶叶或运动皮质区上放置阳极tDCS，前胸放置阴极tDCS（55μA/mm2）可以增加患侧生长分化因子5、血小板衍生生长因子等活动依赖性生长因子分泌，诱导皮质兴奋，改善运动和认知障碍。一项研究使用直流电在大鼠双侧眶上孔和双侧眶下缘与鼻翼交界处放置4个电极进行tDCS，结果表明tDCS可促进神经功能恢复，减少脑梗死体积，促进脑组织康复，并能有效增强缺血脑神经元存活和突触功能，值得关注的是，该研究的电场并未直接影响中枢神经系统，研究者认为这是通过刺激三叉神经、上颌神经、下颌神经和眼神经的分支丛，将神经兴奋传递到中枢神经系统，进一步调节运动皮质，将神经兴奋传递到损伤部位，从而达到治疗效果，提示部分基础tDCS研究或许可以发展为临床治疗方式。
tDCS在脑卒中康复治疗中的应用
近年来，随着研究的逐渐深入，tDCS作为探索人类大脑功能和治疗各种神经和精神疾病的工具越来越受到关注，大量研究结果表明，tDCS可改善脑卒中患者的运动、语言、吞咽、认知等方面功能，其在情感功能领域也有较大的研究价值。
2.1tDCS对脑卒中患者运动功能的影响
脑卒中患者通常会经历持续性的运动功能障碍，包括平衡反应、随意运动的协调、手臂或腿的支撑以及步态功能均会受到影响，严重影响了患者的生活质量。其中上肢运动功能和步态功能的恢复是脑卒中患者较为关注的领域。目前已有多项研究探讨了tDCS在脑卒中患者运动康复中的潜在临床应用，无论是单独使用还是将其与其他治疗手段相结合，其均有肯定疗效。
2.1.1上肢运动功能 上肢运动功能障碍是脑卒中患者最常见的功能障碍之一。中、重度上肢运动功能障碍患者常在运动上肢时引发肌张力、不随意运动及随意运动控制功能的异常。近年来，国内外研究者将tDCS的阴阳极置于患者运动皮质表征区域，结果显示，患者上肢运动功能得到显著改。有研究者将脑卒中急性期患者随机分为2组，在常规治疗的前提下分别施加阳极tDCS及伪刺激，在卒中后48h及第1、3、6、12个月进行多项运动功能评定，最终发现阳极tDCS（0.04mA/cm2，20min）可改善脑卒中急性期患者的运动功能，且其功能改善可维持1年。一项针对亚急性期缺血性脑卒中患者的研究也显示tDCS有效，在进行患侧手部功能训练时施加tDCS（0.06mA/cm2，15min）可以有效调节患者双侧M1区的兴奋性，并能减轻双侧半球间的不平衡。但另一研究显示上肢运动功能的改善仅可维持6个月，该结论可能与研究者使用了大脑双侧半球tDCS刺激（0.08mA/cm2，20min）有关，也可能是由于该研究仅对患者的独立肌肉和肌群的力量进行评价。多项将tDCS与其他康复技术相结合的研究表明，tDCS有利于脑卒中亚急性期和慢性期患者的上肢运动功能恢复。将tDCS（0.03mA/cm2，20min）与经颅磁刺激相结合的研究表明，脑卒中慢性期患者的Jebsen手功能评估及指鼻试验结果均有所提升，表明患者的随意运动控制功能有显著提高。对于脑卒中慢性期患者，有研究者将tDCS（0.08mA/cm2，20min）与镜像疗法相结合后发现，当按顺序依次进行tDCS与镜像疗法时，其运动速度显著改善，且与同时进行镜像疗法与tDCS有显著差异。还有研究者为抑制患者健侧脑神经，对亚急性期和慢性期缺血性脑卒中患者施以虚拟现实与阴极tDCS（0.08mA/cm2，20min）的联合治疗，发现患者的Fugl-Meyer运动功能评定量表、Barthel指数与上肢动作评估量表评分均有所提升。然而，另有研究将tDCS与功能性电刺激联合用于脑卒中慢性期且伴有中、重度上肢运动功能障碍（Fugl-Meyer运动功能评定量表评分为9～47分）的患者，在常规上肢运动功能训练期间进行干预，结果发现tDCS并没有增强功能性电刺激改善运动功能障碍的效果，这可能与该研究纳入患者的功能障碍严重程度有关。
2.1.2步态功能 步态功能障碍是脑卒中患者常见的运动功能障碍之一，一项关于脑卒中患者康复需求的调查研究显示，平衡反应及步态功能障碍是患者最重视的运动功能障碍。有研究分别对患者下肢的运动皮质表征区域施加阳极tDCS、阴极tDCS及伪刺激，结果显示电流密度高于0.06mA/cm2的阳极tDCS才能兴奋皮质脊髓束。目前多项对步态功能的研究将阳极tDCS置于患侧M1区表征区域，阴极tDCS置于健侧眶上区。有研究在脑卒中患者使用高强度跑步机训练之前分别进行tDCS、踝关节定向运动、踝关节定向运动伴tDCS，在训练后发现tDCS（0.08mA/cm2，15min）可有效提高皮质运动兴奋性，增强步态功能。但有研究显示，在对M1区进行tDCS后进行下肢运动功能训练并未显著增强患者的步态功能，这可能与刺激强度较小（0.06mA/cm2，15min）有关。此外一项研究对3组患者分别施加阳极tDCS、阴极tDCS及伪刺激（0.06mA/cm2，15min）后显示，阴极tDCS甚至会使患者的患侧下肢功能恶化，研究者认为其原因是对侧M1上的阴极tDCS可能会减少重度脑卒中患者对侧半球的代偿性募集，从而对患侧腿的步态功能产生不利影响。
2.2tDCS对脑卒中患者言语功能的影响
约1/3的成年脑卒中患者存在脑卒中后失语症，以言语流畅、阅读、记忆检索和交流-接收-口头讯息等功能障碍为主。脑卒中患者的语言功能与脑白质病变有关，有研究者认为tDCS可能通过中间灰质的投射将因病变而无法直接连接的两部分大脑皮质相连，间接刺激病变的左半球脑白质，恢复患者的语言功能。目前，研究显示，将tDCS与言语训练相结合时，患者的听理解、命名、阅读功能会有所提升。
2.2.1记忆检索功能 记忆检索功能是指回忆存贮在长时记忆中的信息并将其引入意识的特殊精神功能，命名性、分离性和选择性遗忘症均与记忆功能的障碍有关。目前，大多数tDCS研究都着眼于改善患者的命名性失语，且认同其治疗效果。部分研究者将阳极tDCS与言语功能测试相结合，以验证其即时治疗效果。有研究在脑卒中后失语症患者命名图片的同时，在M1表征区域施加阳极tDCS（0.08mA/cm2，20min），独立成分功能网络分析显示，语言网络的活跃度在患者进行命名运动时有选择性地增加，这也说明tDCS可以提升患者的命名能力。有研究将阳极tDCS（0.08mA/cm2，20min）与命名测试相结合，结果显示该组患者的成绩显著高于未施加干预的对照组。此外，还有研究者联合tDCS与言语功能训练进行治疗。有研究者在言语治疗中把tDCS（0.04mA/cm2，20min）作为干预手段，将患者分为阳极tDCS组和伪刺激组，在疗程结束后，发现阳极tDCS组的命名准确率显著高于伪刺激组，这说明在言语治疗过程中采用阳极tDCS治疗脑卒中后失语是可行的。一项研究显示将阳极tDCS（0.2mA/cm2，20min）置于Broca区表征区域也能用于治疗脑卒中后失语症。同时还有研究显示，患者的基因型也是tDCS对命名障碍治疗效果的影响因素。但也有一项研究不支持将阳极tDCS（0.03mA/cm2，20min）用于亚急性卒中后失语的辅助治疗，这可能是与研究者选择不同病程的患者作为研究对象有关。
2.2.2阅读功能 阅读功能是指从事涉及对书写文字的理解和解释的活动以达到获得一般知识或具体信息的目的，当脑卒中患者阅读功能出现障碍时就会出现失读症。有研究在患者进行单词阅读训练时，将阳极tDCS置于左侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）表征区域，阴极tDCS置于右侧眶上区上方进行联合治疗，结果显示重复进行的阳极tDCS（0.06mA/cm2，20min）训练不仅能提高患者对专门训练过的阅读材料的阅读质量，还能增强对未训练过的阅读材料的迁移效果，能有效提高患者的阅读功能。
2.2.3言语流畅功能 言语流畅功能是产生流畅、不中断言语的功能，当出现障碍时会出现言语不规则中断、言语急促杂乱的现象。有研究者将阳极tDCS置于左侧DLPFC表征区域处，阴极tDCS位于右侧眶上区，在刺激结束后立即对患者的言语功能进行评估，结果发现阳极tDCS（0.04mA/cm2，20min）可以提高失语症受试者的词语表达流畅性，改善其在语言流利性任务中的表现，这支持了提高前额叶兴奋性可能对失语症患者的语言功能有益的观点。
2.3tDCS对脑卒中患者吞咽功能的影响
脑卒中后吞咽困难是脑卒中患者常见的功能障碍，常并发误吸，严重时可导致吸入性肺炎。在吞咽功能恢复过程中，任意半球均可支配脑干两侧的吞咽核，因此tDCS可作用于任何一侧吞咽皮质以调节其兴奋性，促进吞咽障碍的恢复。目前研究常以阳极tDCS置于健侧相对于国际10-20脑电图电极系统C3与T3间的运动皮质吞咽感觉区的表征区域或大脑患侧的相应位置上，阴极tDCS置于对侧肩部或对侧眼眶上方，电流强度设置为1mA。多项研究将tDCS与吞咽障碍常规治疗相结合。有研究对脑卒中急性期吞咽功能障碍患者行常规吞咽训练联合对侧阳极tDCS（0.03mA/cm2，20min）治疗，结果显示患者对侧吞咽区域兴奋性显著提高，吞咽功能有所增强。也有研究显示对亚急性期吞咽障碍患者用阳极tDCS（0.06mA/cm2，20min）刺激健侧后，其吞咽障碍预后和严重度评估量表及功能性吞咽困难量表评分均明显提升。还有研究显示，当其他条件不变且tDCS产生效果时，2mA的刺激强度效果并不显著优于1mA。此外，有研究在治疗吞咽功能的同时结合双侧tDCS进行共同干预，其结果表明在康复早期使用双侧tDCS（0.08mA/cm2，30min）对严重吞咽功能障碍并无显著疗效，这可能与样本量过小有关，也可能是由于该研究中受试者吞咽障碍过于严重（吞咽障碍预后和严重度评估量表评分<5分）。
2.4tDCS对脑卒中患者认知功能的影响
脑卒中患者常伴有认知功能障碍，其精神功能及活动与参与功能均会受到影响。研究发现将阳极tDCS置于颞顶区、颞上回、M1区及左右DLPFC表征区域等，可改善脑卒中患者认知能力，且tDCS对病程较短和缺血性脑卒中的患者更有效。
2.4.1注意功能 注意功能是一种在规定时间段内将注意力集中于外部刺激或内部经历的特殊精神功能。有研究将tDCS阳极电极置于慢性期患者左侧DLPFC表征区域上，将阴极电极置于国际10-20系统脑电图对应的右侧枕叶/小脑对应的O2上（0.03mA/cm2，20min），试验组在认知训练的基础上联合tDCS治疗，对照组则配合伪刺激进行治疗，结果显示两组患者认知功能均有提升，但无显著差异，因此无法证明tDCS对注意功能的疗效。
2.4.2知觉功能 知觉功能是识别和阐释感官刺激的特殊精神功能，单侧忽略是一种特殊的认知障碍，也被称为单侧空间忽略，其通常表现为对位于受损大脑半球对侧的半身或半空间的刺激无法检测到、作出反应或定向，常因大脑右半球受损而引起。多数研究将tDCS阳极电极置于患侧后顶叶皮质表征区域，参考电极置于对侧同一位置或肩部。目前有研究显示，将阳极tDCS（1.5～2mA，20min）与视动任务联合用于治疗脑卒中急性期患者的单侧忽略时，患者的时钟绘图测试结果有所提升，这说明患者的单侧忽略得到改善。另一项结合棱镜适应调节与tDCS的研究将患者分为阳极tDCS组、阴极tDCS组及伪刺激组，最终显示阳极tDCS（0.06mA/cm2，20min）可以提高受损半球残留组织的兴奋性，强化患者的知觉功能，而阴极tDCS则会削弱棱镜适应的治疗效果。
2.5对脑卒中患者情感功能的影响
脑卒中后抑郁是一种严重的神经精神性脑卒中并发症，可影响脑卒中的康复治疗效果，通常在脑卒中后早期被发现，但也可能发病较晚，病程超过6个月后才有所表现。关于使用tDCS治疗脑卒中后抑郁的研究在联合药物治疗的前提下应纳入在研究近期没有服用情绪稳定剂的患者，因为情绪稳定剂会提前引发患者的抗治疗性，弱化tDCS引起的兴奋性变化，从而影响tDCS的神经可塑性效应。有研究将tDCS阳、阴电极分别放置于患者左右DLPFC，并联合盐酸舍曲林治疗，结果发现tDCS（2mA，20min）可能通过增强前额叶皮质中的有氧代谢，改善脑卒中后抑郁患者的负性情绪处理，进而改善抑郁症状。另一项研究在作业治疗的基础上联合了tDCS（2mA，30min），其结果肯定了tDCS抗抑郁的疗效。
小结与展望
目前鲜有研究者质疑关于tDCS的基础研究得出的结论，但基础研究中所使用的刺激强度在临床上很难实现物理上的等同，这使基础研究得出的结论在临床上进行推演时可能产生误差。临床研究通常肯定tDCS的疗效，但也有部分研究结论因多种因素存在差异，选择不同的刺激部位会产生电荷移动方向的差异，有些临床研究中电荷移动可以作用在功能区，而有些相对比较困难。且在临床综合治疗方案中，因干扰因素难以控制，tDCS治疗在与其他临床治疗联用时难以设计出标准化的治疗顺序。
笔者认为在后续研究中，tDCS应作为综合康复方案中的一项治疗技术与主动训练、运动再学习等结合，同时不应忽视患者接受各治疗技术时间顺序差异带来的影响。tDCS动物研究中多数将电极直接置于皮质区，由于皮肤、皮下脂肪和颅骨等组织的阻抗不同，动物实验中的剂量很难在人体上实现，应进一步研究作用于人体的有效剂量。此外，tDCS的电流强度无法通过直接刺激脑组织产生兴奋，其兴奋机制可能是通过恒定电流中电荷的方向性移动，产生生物学效应，改变微环境，进而完成调控的；而tDCS极性作用仍存在争议，在刺激外周组织时，阴极刺激以兴奋为主，阳极刺激以抑制为主，但是本文提及的多数tDCS研究支持阳极刺激脑组织产生的调控作用更明显，尽管有学者发现阳极刺激区周围的虚阴极区会使组织兴奋，但进一步阐释该差异的机制是值得进行更深入探讨与研究的问题。
如有需要进行脑卒中康复和治疗的患者，请到中山大学附属第七医院康复医学科找王朴教授，门诊时间：周一上午，周二下午。地点：门诊二楼外科门诊康复医学科4号诊室
