1   前 言

抗菌药物耐药（antimicrobial resistance, AMR）主要由抗菌药物耐药性引发，已成为严峻的全球性公共卫生问题。AMR的产生与传播对日益增长的由细菌、寄生虫、病毒和真菌引起的感染的有效预防和治疗构成了严重威胁。在所有AMR病原体中，抗菌药物耐药性病原体与疾病负担及医疗成本的增加密切相关。据估计，2019年，由抗菌药物耐药性感染引起的全球死亡人数达到127万，尤其对低收入和中等收入国家造成了更为严重的影响。系统分析估计，2021年有471万例死亡与细菌AMR有关，其中114万例死亡可归因于细菌AMR。为了应对AMR的威胁，世界卫生组织（World Health Organization,WHO）于2015年推出了《全球抗菌药物耐药性行动计划》。随后，WHO于2017年发布了首份细菌优先病原体清单（Bacterial Priority Pathogens List, BPPL），其目的在于为新抗菌药物的研发提供指导。该清单的构建依据包括病原体的耐药性特征、对公共卫生的影响以及对新型治疗手段的需求。该清单涵盖了25种耐药病原体，被归类为13个家族，并被划分为三个优先等级：关键（critical）、高（high）和中（medium）。自开发以来，WHO BPPL便对研究与开发活动进行指导，旨在应对日益严峻的AMR问题，并为AMR监测及其它预防与控制工作提供指导。然而，抗菌药物耐药性问题日益严重，许多病原体对新抗菌药物产生了耐药性。随着抗菌药物耐药性的演进，全球对抗菌药物耐药性的认识及应对策略亦需相应更新。《柳叶刀传染病学》在2025年介绍了2024年更新的WHO BPPL，该更新修订了2017年版本的局限性，并整合了最新的全球耐药性数据，同时考虑了病原体对公共卫生的广泛影响。本文解读2024年WHO BPPL方法学和结果，并探讨了其意义、研究局限性等，以期为国内同行提供参考。

2   方 法

在2024年，WHO采用了多标准决策分析（multicriteria decision analysis, MCDA)框架，对24种耐药性细菌病原体进行了基于8个评估标准的定量评分。这些标准包括死亡率、疾病负担、发病率、耐药性趋势、可预防性、传播能力、治疗难度和抗菌药物研发状况。研究通过配对比较法调查了100位国际专家的偏好，最终79位专家完成了问卷，以确定评价标准的相对权重。根据这些权重和病原体的综合得分，确定了病原体的最终排名，得分范围为0至100%。研究还进行了亚组分析和敏感性分析，以评估专家意见的一致性和背景对排名的影响。最终病原体名单由独立顾问团队审查，并根据四分位评分系统分为三个优先级：关键、高和中。

3  结 果

病原体的综合评分区间介于首位细菌（耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌）的84%至末位细菌（耐青霉素类B族链球菌）的28%。在抗菌药物耐药性方面，革兰氏阴性菌（包括肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和大肠埃希菌）以及对耐利福平结核分枝杆菌均被归入最高四分位数。在社区获得性感染中，主要致病菌种的耐药性问题日益严重。其中，耐氟喹诺酮类伤寒沙门氏菌（占比72%）、志贺氏菌（占比70%）以及淋病奈瑟菌（占比64%）的耐药性问题尤为突出，位居耐药性细菌排名的前列。此外，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌亦为重要的病原体。在偏好调查中，评分者间的一致性表现显著，斯皮尔曼等级相关系数和肯德尔一致性系数均达到了0.9。最终排名结果展现出极强的稳定性，即便在考虑了专家背景及病原体来源的异质性后，聚类分析亦未导致排名发生显著变化。

图1 2024年WHO BPPL中抗菌药物耐药的最终排序

注：X轴表示抗菌药物耐药细菌的总得分（0-100%），百分比越高，表示病原体在2024年WHO生物制品流行病名单中的排名越靠前，其依据是病原体的耐药情况和对公共卫生的影响

图1展示了2024年WHO BPPL中抗菌药物耐药细菌的最终排序结果。在24种病原体的综合评分中，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌以84%的评分位居榜首，而耐青霉素类B族链球菌则以28%的评分处于末位。在革兰氏阳性菌中，耐万古霉素屎肠球菌（占比69%）与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，占比59%）的检出率位居前列。针对社区获得性感染中常见的细菌，耐氟喹诺酮类伤寒沙门氏菌（占比71%）、志贺氏菌属（占比70%）以及淋病奈瑟菌（占比64%）的检出率位列前三。

最终的WHO BPPL 2024名单被分为三个优先等级：关键、高和中（表1）。在WHO BPPL咨询小组及相应WHO项目组的建议下，上述细菌耐药性分类及其解释得以最终确定。基于该分类体系，关键优先级类别包括了耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、同时耐碳青霉烯和第三代头孢菌素的肠杆菌科，以及耐利福平结核分枝杆菌。高优先级类别包括耐氟喹诺酮类伤寒沙门氏菌和志贺氏菌属、耐万古霉素屎肠球菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐氟喹诺酮非伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟菌（表现为对第三代头孢菌素或氟喹诺酮类耐药，或两者皆耐药），以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。中优先级类别则包括耐大环内酯类A族链球菌和肺炎链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌以及耐青霉素B族链球菌（详见表1）。

表1  2017年与2024年WHO BPPL的比较

注：病原体按科或目进行分类，并分为三个优先等级

*在独立分析和平行标准后，纳入了对利福平耐药的结核分枝杆菌，并随后应用了多准则决策分析矩阵

图2  2017年与2024年WHO BPPL比较概览

注：病原体按在BPPL上的位置排序

4  讨 论

自2017年以来，尽管抗菌药物研究有所进展，但耐药的革兰氏阴性病原体问题仍是全球关注的紧迫议题，特别是在低至中等收入国家。这些病原体具有多重耐药性，能在医疗环境中持续存在并横向转移基因，这使得控制它们变得更加困难。特别令人担忧的是，它们对有限的备用抗菌药物的耐药性正在增强。2024年WHO BPPL列出了关键的细菌病原体清单，强调了对特定细菌持续关注的必要性，并对其他病原体的优先级进行了调整，这体现了抗菌药物耐药性威胁的持续演变态势。该清单突出了抗菌药物耐药性问题在革兰氏阴性菌中的持续性，并强调了针对复杂耐药机制开发创新策略的紧迫性。为应对该挑战，必须克服科学、经济及市场层面的重大障碍。研究方法论中，应优先考量持续的研发资金投入与创新融资机制，以推动新抗菌药物研发进程的加速。同时，强化预防措施的重要性不容小觑，这涵盖了提升医疗保健系统的公平性、执行强有力的感染预防与控制策略以及推广疫苗接种的普及。实施一项全面的战略对于满足多样化人群的需求至关重要，该战略需与世界卫生组织关于耐药细菌感染的策略及操作重点保持一致。

在第79届联合国大会中，与会各国领导人于2024年共同签署了一项政治宣言，旨在加强全球范围内对抗抗菌药物耐药性的战略。该宣言强调了降低耐药性导致的死亡率至2030年减少10%的承诺，并着重指出了采取综合性措施以及跨部门合作的必要性。由产广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌所引发的感染，已成为导致重大疾病负担和医疗费用增加的重要因素，尤其在低收入至中等收入国家中表现尤为显著。耐第三代头孢菌素的肠杆菌科细菌所致的血流感染，已被联合国确定为评估抗菌药物耐药性的重要指标之一。在经济欠发达区域，医疗资源的匮乏、抗菌药物的不当使用以及获取抗菌药物和诊断服务的机会受限，是导致病原体负担加剧和AMR快速发展的主要原因。为应对关键病原体所带来的挑战，必须加强感染预防与控制措施，提升抗菌药物的公平获取机会，并强化监管体系，以期打破由此产生的恶性循环。

2024年，WHO在BPPL中提升了社区获得性病原体的优先级，这基于新近获取的数据以及对这些病原体在资源受限环境下所造成的负担的深入理解。例如，耐利福平结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis resistant to rifampicin, MDR-TB）被归入关键优先类别，这凸显了其面临的挑战，包括诊断的复杂性、治疗成本和药物的毒性。新型核心药物抗性结核分枝杆菌菌株的出现和诊断工具获取的困难，强调了研究和开发投资以及加强公共卫生响应的紧迫性。

相较于其他社区获得性病原体，根据2024年WHO BPPL的排名，耐氟喹诺酮的沙门氏菌（包括伤寒和非伤寒型）以及志贺氏菌等病原体的排名有所上升。这一现象可能归因于这些病原体在中低收入国家中疾病负担的加剧以及耐药性增强有关。持续增长的关注度凸显了AMR策略的迫切需求。该策略的实施不仅应拓展至新药研发领域，还应涵盖预防性创新，如疫苗研发及普及化。确保各群体能够公平地获取高质量医疗服务，以及对水资源、卫生设施和清洁基础设施的投资，对于遏制病原体和传染病的传播具有至关重要的意义。

2024年，WHO BPPL将耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）从关键级别调整为高优先级。该现象可能提示在某些区域，耐药性增长速率有所减缓，这与2019年美国疾病控制与预防中心将CRPA分类为“严重（serious）”而非“关键或危重（critical）”相符。尽管CRPA的总体负担较低，但在特定区域及人群中，尤其是在耐药性普遍存在的地区，CRPA依然是一个不容忽视的重要公共卫生问题。因此，针对CRPA的研究和开发投资仍具有紧迫性，以期开发出有效的治疗和诊断策略。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus, MRSA）作为当前研究中的高优先级病原体，尽管在全球范围内造成了重大公共卫生问题，但其高度可治疗性仍被广泛认可。然而，治疗和预防措施的不均衡分布加剧了MRSA问题，特别是在资源受限的地区。此外，耐万古霉素的粪肠球菌也是高优先级病原体之一，通常无症状但可引起严重感染。耐万古霉素粪肠球菌的出现和诊断治疗手段的限制，使得其作为医院内病原体的重要性日益增加。

耐药性淋病奈瑟菌属于高优先级病原体，其耐药性问题以及日益增长的疾病负担对公共卫生安全构成了严峻挑战。在寻求治疗的过程中，女性患者遭受社会污名化。由于大多数感染为无症状表现，早期诊断和治疗面临困难，这不仅增加了不孕等并发症的风险，还加速了感染的传播速度。孕妇若受到特定病原体的感染，可能导致新生儿出现严重的并发症。对此，应对策略应涵盖新药物的研发、预防措施的优化、确保筛查工具及抗菌药物的公平获取，同时，还需致力于减轻社会污名化现象、提升公众健康意识，并建立完善的监测体系。

2024年WHO BPPL新增了若干具有重要临床意义的耐药病原体，其中包括耐大环内酯类的A族链球菌、耐青霉素的B族链球菌、耐氨苄西林的流感嗜血杆菌以及耐大环内酯类的肺炎链球菌。这些耐药病原体的出现为临床治疗带来了独特的挑战，尤其是在易感人群，例如婴幼儿、老年人、免疫功能受损者以及患有基础健康问题的个体中。在中低收入国家，这些病原体的耐药性问题尤为突出，这给疾病的有效治疗和控制带来了极大的挑战。尽管针对特定病原体的高效疫苗已经成功研发，但不同地区之间的疫苗接种覆盖率仍然存在显著差异。例如，根据世界卫生组织欧洲地区的报告，肺炎链球菌疫苗的接种覆盖率达到83%，而西太平洋区域的接种覆盖率仅为23%。这种差异性凸显了提升疫苗可获取性与经济可承受性的紧迫性，尤其是在资源匮乏的环境中。

在探讨2024年WHO BPPL时，必须重视若干关键因素，包括地方性感染负担、健康不平等现象、研究议题以及发展差异性。尽管该清单旨在指导研究与开发活动，但建议对其进行调整，以更好地适应综合性策略，涵盖预防性投资、药品获取、监测系统、水质卫生以及社区健康基础设施建设等方面。研究的局限性主要体现在数据的不完整性，特别是在监测不足的区域，这影响了对死亡率、发病率以及耐药性趋势的准确评估。全球监测系统的完善性亟待加强。评估过程的复杂性依赖于陈旧的数据，且未充分考虑个体耐药机制的优先级。此外，在评估疾病的传播性和可预防性方面存在局限，忽视了传播途径的关键细节以及预防措施的可行性。

综上所述，2024年WHO BPPL凸显了耐药性感染日益严峻的挑战，特别强调了耐药性革兰氏阴性菌和耐利福平结核分枝杆菌对全球公共卫生安全构成的严重威胁，这一问题在资源匮乏的环境中尤为显著。该报告呼吁持续投入资源，以开发新型抗菌药物和预防策略。定期更新监测清单对于应对不断演变的耐药性感染形势具有至关重要的意义。尽管面临数据不足、健康问题等挑战，以及全球健康不平等现象，但WHO BPPL依然是指导研究与开发、政策制定和卫生保健决策的宝贵工具。克服科学、经济和市场障碍，并确保公平获取和强有力的预防措施，对于有效应对耐药性感染至关重要。

其他文献略