尿道下裂
(一) 定义
尿道下裂(hypospadias)指尿道外口异位于正常尿道外口下方至会阴部的连线上,是小儿泌尿生殖系统的常见畸形。多数患者伴有阴茎向腹侧异常弯曲,腹侧包皮缺乏,背侧包皮堆积。大约90%的尿道下裂病例是孤立的阴茎缺陷。一些先天疾病如Smith-Lemli-Opitz 综合征、WAGR 综合征、性发育疾病中的混合性性腺发育不全(mixed gonadal dysgenesis,MGD)等，尿道下裂则是其中一项先天畸形。
(二) 流行病学
丹麦、法国和意大利的三项出生病例对照研究表明,尿道下裂的患病率占男性新生儿的0.3%~0.45%。一级亲属发病的相对风险升高 13 倍,有 9% ~17%的兄弟、1%~3%的父亲被发现患病。同性双胞胎的风险为 50%。患者后代的发病风险与一级亲属相同。
(三) 病因
在尿道下裂是由于生殖结节腹侧纵行的尿生殖沟自后向前融合停止所致。正常男性外生殖器及尿道发生发育过程中存在一个复杂的基因、内分泌信号调节网络。目前,多数学者主张先天性尿道下裂是基因与环境因素共同作用的结果。
1.基因迄今发现与尿道下裂相关的基因近40个,主要有5α还原酶基因、AR 基因、SRY基因、SOX 9基因、SF-1基因、ATF3 基因、FKBP52 基因、FGFR2基因、FGF8 基因、FGF10基因、BMP7基因、WTI基因、HOX基因、Hedgehog family基因、Wnt/b-catenin 基因和 LH受体基因等。
(1) 5α-还原酶基因(SRD-5):位于2 号染色体短臂上,其表达产物 5α-还原酶是雄激素合成过程中的一个关键酶,催化睾酮转变为 DHT。DHT 的活性较睾酮强 4 倍。5α-还原酶抑制剂能诱导出稳定的尿道下裂动物模型。有研究表明,用 10mg/kg 的非那雄胺连续喂养新西兰大白兔7天,动物模型尿道下裂发生率达 90%。但赵晓昆等的研究发现,30 例单纯性尿道下裂患者中仅1例SRD-5 基因突变,认为 SRD- 基因突变和单纯性尿道下裂无明显关系。
(2) ATF3 基因;有学者运用基因芯片技术分析 22 000 个基因表达,发现尿道下裂患者ATF3、CYR61、CTCF 和 CADD45 基因与对照组比较存在明显差异,其中 ATF3 的表达明显升高。另有学者研究了330 例尿道下裂患者,发现ATF3 内含子内3 个常见SNP 位点与尿道下裂有关。国内学者研究发现 ATF3 蛋白及其 mRNA 在散发的单纯性尿道下裂中表达明显增高。
2.内分泌因素雄激素和雌激素的相互平衡对正常尿道的形成有直接影响。研究发现尿道下裂主要与体内睾酮不足有关,包括察酮量的减少、质的下降,以及雄激素合成过程中的3β-羟类固醇脱氢酶、17,20-裂解酶、17α-羟化酶等任一个酶的功能异常,都可能导致尿道下裂。
3.环境因素大量流行病学研究表明,环境污染特别是许多外源性相关激素的影响与生殖系统畸形间关系密切,很多学者提出了“环境激素理论”并被大家所接受。这些环境污染物可致内分泌紊乱,包括邻苯二甲酸酯类化合物、N2-辛基二环庚烯二甲酰亚胺、有机氯化合物(六氯苯、聚氯联苯)、溴代物、二氯二苯三氯乙烷(dichloro-diphenyl-tricgloroethane,DDT)、重金属、二噁英、乙烯菌核利、可可粉等。
4.其他因素包括试管婴儿、高龄产妇、妊娠早期胎盘功能受阻、胎盘功能低下、先兆子痫、患者低体重及低胎龄、双胞胎、合并其他先天性畸形等。
(四) 诊断
1.症状和体征
(1) 尿道外口位置异常:尿道外口异位于正常尿道口下方至会阴部之间。
(2) 阴茎弯曲:阴茎向腹侧弯曲,可影响正常排尿和性生活。阴茎弯曲的原因包括尿道板发育异常,尿道外口异常纤维化的间叶组织,背侧正常的阴茎海绵体组织和腹侧异常的阴茎海绵体组织不均衡或差异性增长。
(3) 包皮的异常分布;腹侧包皮呈 V 形缺损,包皮系带缺如,背侧包皮呈帽状(头巾状)堆积。
(4)尿道海绵体发育不全;从阴茎系带部延伸到异常尿道外口,形成一条粗的纤维带。
(5)约 10%的尿道下裂合并隐睾;严重尿道下裂合并小阴茎、双侧隐睾,应注意性发育疾病(disorders of sex development,DSD)可能,亦可能被误诊为女性。此外,有9%~15%的尿道下裂合并鞘状突未闭或腹股沟斜疝。
