肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高达40%最终会发生脑转移。这类脑转移灶治疗难度大，患者一旦确诊脑转移，平均生存期仅为4-15个月。今日，Science Translational Medicine杂志发表的一项研究发现，与阿尔茨海默病密切相关的BACE1酶在肺癌脑转移过程中发挥着关键作用。这一发现不仅揭示了癌症转移的新机制，更为肺癌脑转移的治疗提供了全新思路。
BACE1蛋白长期以来被认为与阿尔茨海默病密切相关。在阿尔茨海默病患者中，BACE1通过剪切淀粉样前体蛋白（APP），进而促使大脑中形成β-淀粉样蛋白（Aβ）——Aβ的积累正是阿尔茨海默病患者大脑中特征性斑块的主要成分。正因如此，BACE1一直是阿尔茨海默病药物研发的重要靶点，多个BACE1抑制剂已经进入临床试验阶段。
然而，最新研究揭示了BACE1在癌症转移中的意外作用。研究团队借助CRISPR技术，系统性地激活了肺癌细胞中的数千个基因，并将改造后的细胞植入小鼠体内。他们意外地发现：当BACE1基因被激活时，癌细胞侵入脑组织的能力显著增强。进一步分析显示，脑转移起始细胞中BACE1表达明显上调。
为了验证这一发现的临床相关性，研究团队检测了大量肺癌患者的肿瘤样本。结果显示：71%的NSCLC样本呈现BACE1高表达，所有检测的脑转移灶均表达BACE1。
预后分析表明，BACE1表达水平与患者生存密切相关。在纳入研究的患者队列中，BACE1高表达脑转移患者的中位生存时间明显短于低表达者。多变量分析证实，即使在调整年龄、性别、分期和吸烟状态等因素后，BACE1高表达仍是预后不良的独立预测因子。
机制研究揭示了BACE1促进脑转移的多重作用：首先，BACE1表达增加显著增强了肺癌细胞的迁移和侵袭能力。BACE1激活的细胞表现出更强的基质侵袭能力，而基因敲除或BACE1蛋白抑制剂处理则可逆转这一表型。其次，BACE1对肺癌脑转移起始细胞的自我更新能力至关重要。在干细胞培养条件下，BACE1缺失或抑制会显著减弱肿瘤细胞的成球能力，这表明BACE1对维持癌细胞的"干细胞样"特性很关键。
深入研究发现，BACE1通过调控EGFR活性发挥作用——它能直接切割EGFR，增强MEK/ERK信号通路活性。当BACE1缺失或抑制时，EGFR及其下游MEK/ERK信号通路活性显著降低。
基于上述发现，研究团队评估了BACE1抑制剂MK-8931（verubecestat）的治疗潜力。这种能穿透血脑屏障的药物在动物模型中表现出显著效果：它不仅能完全阻断BACE1诱导的脑转移，还可抑制已建立的脑转移瘤生长，延长小鼠的生存期。值得注意的是，MK-8931与EGFR靶向药奥希替尼联用虽未显示协同效应，但也不存在拮抗作用，这为联合用药提供了可能。
综上所述，该研究确立了BACE1作为肺腺癌脑转移治疗的新靶点，并且支持将原用于阿尔茨海默病的verubecestat重新定向用于肺癌治疗。研究人员指出，未来需要开展更多研究以评估该疗法在预防和治疗肺癌脑转移中的确切价值，为临床转化提供更充分的依据。
参考资料：
[1] Chafe, Shawn C et al. “A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis.” Science translational medicine vol. 17,805 (2025): eadu2459. doi:10.1126/scitranslmed.adu2459
[2] Scientists discover protein that helps lung cancer spread to the brain. .Retrieved July 3, 2025, From https://www.eurekalert.org/news-releases/1089810
