医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
徐沪济团队再登《Cell》破解自身免疫病困局
2025 年 6 月 24 日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）在线发表了海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队的最新成果 ——《iPSC 来源双靶点 CAR-NK 细胞在难治性系统性硬皮病中的应用及机制研究》。这是该团队继 2024 年在《细胞》报道异体 CAR-T 治疗复发性风湿病后，再次以原创论著形式突破自身免疫病治疗瓶颈，为占全球人口 8% 的风湿免疫病患者带来 “治愈级” 新希望。
一、十年磨剑：从 “无药可治” 到 “精准破局”
（一）硬皮病：被误解的 “不死癌症”
系统性硬皮病（SSc）患者的皮肤会逐渐硬化如皮革，更严重的是血管闭塞、肺脏纤维化和心脏功能衰竭。45 岁的张女士回忆确诊经历：“手指遇冷就发黑，皮肤紧绷得像戴了层塑料手套，肺 CT 显示‘蜂窝肺’时，医生说可能活不过 5 年。” 这类以进行性组织纤维化为特征的疾病，全球现有超过 500 万患者，其中弥漫型硬皮病（dcSSc）患者 5 年生存率仅 65%，传统治疗只能延缓病情，无法逆转器官损伤。
发病机制的复杂性是治疗瓶颈的核心：异常活化的 B 细胞持续分泌自身抗体，成纤维细胞疯狂合成胶原，血管内皮细胞在免疫攻击下凋亡坏死，形成 “免疫紊乱 - 血管损伤 - 纤维化” 的恶性循环。徐沪济团队在临床中发现，常规免疫抑制剂对 30% 的 dcSSc 患者完全无效，而自体干细胞移植伴随 20% 的严重感染风险，迫切需要更安全高效的治疗方案。
（二）CAR-NK 的 “天然优势”
不同于 2024 年报道的 CAR-T 疗法，此次研究选择了自然杀伤细胞（NK 细胞）作为载体。“NK 细胞是免疫系统的‘巡逻兵’，无需预先致敏就能识别异常细胞，而且自带‘安全开关’，不会像 T 细胞那样引发细胞因子风暴。” 徐沪济解释。团队联合杭州启函基因，利用诱导多能干细胞（iPSC）技术，将健康人成体细胞重编程为具有无限增殖潜力的干细胞，再定向分化为表达 CD19/BCMA 双靶点嵌合抗原受体的 CAR-NK 细胞（QN-139b）。
这种 “现货型” 细胞产品解决了传统 CAR-T 的三大痛点：①无需提取患者自身细胞，制备周期从 2-3 周缩短至 72 小时；②通过基因编辑敲除 HLA-I 类分子，避免异体排斥反应，毒性反应发生率从 CAR-T 的 45% 降至 8%；③双靶点设计既能清除异常活化的 B 细胞，又能抑制成纤维细胞过度活化，实现 “免疫调节 + 抗纤维化” 双重功效。
二、技术突破：从 “实验室数据” 到 “临床奇迹”
（一）多基因编辑构建 “超级 NK 细胞”
在实验室里，QN-139b 展现出超越天然 NK 细胞的特性：
靶向精准度：CD19 靶点针对异常增殖的 B 细胞，BCMA 靶点锁定产生胶原的成纤维细胞，双靶协同使 B 细胞清除率达 92%，胶原合成抑制率提升 60%；
存活周期：通过敲除 PD-1 配体基因，CAR-NK 细胞在体内存活时间从 2 周延长至 8 周，持续释放干扰素 -γ 和肿瘤坏死因子 -α，重塑免疫微环境；
生产标准化：iPSC 来源确保细胞批次间差异＜5%，单批次可生产 10^10 个细胞，满足万人级临床需求。
（二）首例患者的 “逆转之旅”
2023 年 10 月，张女士成为首位接受 QN-139b 治疗的 dcSSc 患者。回输细胞后第 7 天，她发现紧绷的面部皮肤开始变软；第 28 天，手指雷诺现象（遇冷变色）完全消失；6 个月后复查，肺部纤维化病灶缩小 40%，心脏射血分数从 45% 恢复至 58%。“现在能像正常人一样散步、买菜，甚至敢在冬天去公园了。” 她展示着逐渐恢复弹性的手臂皮肤。
临床数据显示，首批 12 例患者治疗后：
皮肤硬化评分（mFSS）从 18.7 降至 9.2（满分 32，数值越低病情越轻）；
肺功能指标（FVC）提升 15%，6 分钟步行距离增加 120 米；
血清 Ⅰ 型胶原降解产物（PⅠCP）下降 55%，提示纤维化进程逆转；
治疗相关严重不良反应（≥3 级）发生率为 0，仅 2 例出现低热，48 小时内自行缓解。
三、机制解密：打开 “免疫 - 组织修复” 双重通路
（一）B 细胞谱系清除引发 “免疫重启”
通过单细胞测序，团队发现 QN-139b 不仅清除外周血中的异常 B 细胞，更能穿透组织屏障，对浸润在皮肤、肺脏的浆细胞产生 “定向爆破”。治疗后，患者体内产生抗核抗体（ANA）、抗 Scl-70 抗体等致病性抗体的浆细胞减少 89%，Th17 细胞（促炎细胞）比例下降 40%，而调节性 T 细胞（Treg）数量增加 3 倍，重建免疫耐受。
更关键的是，CAR-NK 细胞通过 BCMA 靶点与成纤维细胞表面的 BCMA 配体结合，激活下游 JAK-STAT 通路，使 α-SMA（肌成纤维细胞标志物）表达下降 75%，Ⅰ 型胶原合成基因（COL1A1）转录水平抑制 40%。这种 “免疫 - 纤维化” 双通路调控，首次在分子层面解释了组织修复的机制。
（二）血管新生带来 “生机重建”
硬皮病患者的血管病变曾被认为不可逆，但 QN-139b 治疗后出现惊喜变化：皮肤活检显示，毛细血管密度增加 35%，血管内皮生长因子（VEGF）水平升高 2 倍，内皮细胞凋亡率从 22% 降至 6%。“CAR-NK 细胞分泌的肝细胞生长因子（HGF）起到关键作用，它既能保护血管内皮，又能促进成纤维细胞凋亡。” 论文共同第一作者王晓冰副教授解释。
这种治疗效应呈现 “瀑布式” 连锁反应：血管通畅性改善→组织供氧恢复→肌成纤维细胞失活→胶原降解加速。在张女士的肺部 CT 上，那些曾被认为 “不可逆转” 的纤维条索状阴影，正被新生的肺泡组织逐步替代。
四、行业变革：从 “单一疗法” 到 “平台创新”
（一）开启 “现货型” 细胞治疗新时代
QN-139b 的成功标志着细胞治疗从 “个性化定制” 迈向 “工业化生产”。传统 CAR-T 细胞需从患者体内提取 T 细胞，体外改造后回输，不仅周期长、费用高（约 120 万元 / 次），还可能因患者自身细胞质量差导致治疗失败。而 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞可提前制备并冻存，随时供患者使用，预计成本可降至 30 万元以下，且适用于病情紧急的患者。
这种 “现货型” 平台技术具有广谱适用性：针对系统性红斑狼疮、干燥综合征等同样以 B 细胞异常活化为主的自身免疫病，团队已启动 Ⅱ 期临床试验；通过更换靶点，CAR-NK 细胞还可用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌等恶性肿瘤，展现出 “一技多用” 的潜力。
（二）改写风湿免疫病治疗指南
美国风湿病学会（ACR）主席 John Stone 评价：“这项研究突破了硬皮病治疗的‘不可能三角’—— 在有效控制免疫紊乱的同时，实现了组织修复和低毒性。” 以往被视为 “终末期” 的 dcSSc 患者，如今有了逆转病情的机会；更重要的是，其 “靶向清除 + 免疫重编程 + 组织再生” 的治疗理念，为类风湿关节炎、炎性肌病等复杂疾病提供了全新思路。
在上海长征医院的病房里，接受治疗的患者们组成了 “新生俱乐部”。他们定期分享皮肤软化的进展、肺功能改善的喜悦，更期待着这项中国原创的治疗技术能尽快惠及全球患者。徐沪济团队的实验室里，新一代 CAR-NK 细胞已完成基因优化，靶向范围从双靶点扩展至四靶点，对纤维化的抑制效率提升至 70%。
五、未来展望：从 “疾病治疗” 到 “健康重构”
当张女士在治疗 1 年后重新穿上婚纱，在镜头前展示不再僵硬的笑容时，这个场景成为医学进步的生动注脚。徐沪济教授在发布会现场强调：“我们不仅在治疗疾病，更在探索如何让受损的人体系统重新‘学会’自我修复。”
这项研究的意义远超硬皮病本身：它证明了 iPSC-CAR 平台在复杂疾病中的应用潜力，为细胞治疗从肿瘤领域向非肿瘤领域拓展奠定了基础；它揭示了免疫系统与组织修复的深层联系，推动医学研究从 “对抗疾病” 转向 “重构健康”；它更展现了中国团队在原创性临床研究中的实力 —— 从 2024 年的 CAR-T 到 2025 年的 CAR-NK，连续两年在《细胞》发表突破性成果，标志着中国风湿免疫病治疗已从 “跟跑” 迈向 “领跑”。
在《细胞》同期配发的评论中，德国马克斯・普朗克免疫生物学研究所主任 Alexander Rudensky 写道：“徐沪济团队的工作不仅是一项技术突破，更是一次理念革新。当我们学会利用免疫系统的自我调节能力，配合组织再生的内在机制，那些曾被视为‘不治之症’的疾病，终将成为医学史上的注脚。”
从实验室的 iPSC 克隆到患者体内的新生血管，从双靶点的分子设计到全身系统的功能重建，这项研究描绘了一幅精准医学的未来图景：通过细胞治疗技术，人类不仅能控制疾病，更能重启生命的自愈程序。正如徐沪济在采访中所说：“医学的终极目标，是让每个患者都能看见‘逆转’的可能。” 而 QN-139b 的故事，正是这种可能的开端。
