医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法犹如一颗冉冉升起的新星，为众多患者带来了新的希望。尤其是在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中，CAR-T 疗法展现出了独特的优势，但同时也面临着一个棘手的问题：为何同样接受 CAR-T 治疗，不同患者的疗效却大相径庭？近期，一项发表于 2025 年国际恶性淋巴瘤大会上的研究，为这一难题提供了全新的视角 —— 肿瘤微环境的构成，可能是决定 CAR-T 疗法疗效的关键因素。
一、DLBCL 与 CAR-T 疗法：现状与挑战
DLBCL 作为成人淋巴瘤中最为常见的类型，具有高度异质性，其临床表现、治疗反应和预后差异显著。传统治疗手段如化疗、放疗，虽对部分患者有效，但仍有相当比例的患者面临复发或难治的困境。CAR-T 细胞疗法的出现，为这些患者开辟了新的治疗途径。
CAR-T 疗法即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是一种新型的利用人体免疫系统的免疫疗法。其原理是采集患者自身的 T 细胞，在体外通过基因工程技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞。改造后的 T 细胞在体外大量扩增后，再回输到患者体内，从而发挥强大的抗肿瘤作用。目前，临床上应用最多的是靶向 CD19 的 CAR-T 疗法，因为 CD19 分子在正常和恶性 B 淋巴细胞表面均有表达，参与 B 细胞的活化、信号转导及生长调节过程 。
尽管 CAR-T 疗法在 DLBCL 治疗中取得了一定的突破，部分患者能够获得长期缓解，但整体疗效并不稳定。一些患者对 CAR-T 疗法反应良好，病情得到有效控制；而另一些患者则疗效不佳，甚至病情进展迅速。这种疗效的巨大差异，一直困扰着临床医生和科研人员，促使他们不断探索背后的原因。
二、解析淋巴瘤微环境：三种独特类型的揭示
为了深入探究影响 CAR-T 疗效的因素，MD 安德森和华盛顿大学医学院的研究团队开展了一项大规模的研究。他们对 232 例 DLBCL 肿瘤及 232 例对照组织的细胞组成进行了详细分析，通过先进的技术手段和严谨的数据分析，定义了 3 种 “淋巴瘤微环境原型谱”，宛如描绘出了肿瘤微环境的独特 “生态系统”。
（一）“正常淋巴结型”（LN 型，占 33%）
LN 型的肿瘤微环境，宛如一个充满活力的健康战场。这里如同健康的淋巴结一般，富含大量 “年轻” 且充满活力的 naive T 细胞，以及经验丰富的记忆 T 细胞。naive T 细胞犹如初出茅庐但潜力无限的新兵，一旦接收到抗原刺激，便迅速活化并分化为具有不同功能的效应 T 细胞；而记忆 T 细胞则像是身经百战的老兵，能够快速识别曾经遭遇过的抗原，并迅速发动高效的免疫攻击。在这两种 T 细胞的协同作用下，免疫部队的战斗力极为强劲，时刻准备着对肿瘤细胞发起进攻。
（二）“纤维化炎症型”（FMAC 型，占 37%）
与 LN 型形成鲜明对比的是 FMAC 型肿瘤微环境。在这个 “生态系统” 中，T 细胞的数量极为稀少，仿佛是一座被免疫细胞遗忘的孤岛。相反，促进癌症生长的成纤维细胞和巨噬细胞却大量聚集。成纤维细胞原本在组织修复和维持组织稳态中发挥着重要作用，但在肿瘤微环境中，它们却被肿瘤细胞 “策反”，通过分泌多种细胞因子和生长因子，为肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成提供支持。巨噬细胞也发生了功能极化，从具有抗肿瘤活性的 M1 型巨噬细胞转变为促进肿瘤生长的 M2 型巨噬细胞，它们不仅不能有效杀伤肿瘤细胞，反而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤的进展。整个免疫环境显得格外 “冷清”，免疫细胞难以对肿瘤细胞形成有效的攻击。
（三）“T 细胞耗竭型”（TEX 型，占 30%）
TEX 型肿瘤微环境呈现出一种更为复杂且棘手的局面。在这种微环境中，虽然 CD8+ T 细胞的数量较多，但这些免疫细胞却如同经历了漫长而艰苦战斗后疲惫不堪的战士，表面携带了大量的 “耗竭标记”，其中最为典型的就是程序性死亡受体 1（PD-1）。正常情况下，CD8+ T 细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，但当它们持续暴露于肿瘤抗原和肿瘤微环境中的抑制性信号时，便会逐渐进入耗竭状态。此时，它们的增殖能力下降，细胞毒性功能受损，无法有效地发挥抗肿瘤作用。尽管拥有一定数量的免疫细胞，但由于其功能的丧失，使得肿瘤细胞得以在微环境中肆意生长。
三、微环境类型与 CAR-T 疗效的紧密关联
研究团队进一步在 ZUMA-7 临床试验中，探究了这三种不同类型的淋巴瘤微环境对 CAR-T 治疗效果的影响。结果显示，不同微环境类型的患者，在接受 CAR-T 治疗后的疗效存在巨大差异。
（一）LN 型患者：CAR-T 疗效显著
在 LN 型患者中，CAR-T 疗法展现出了最为出色的疗效。治疗 1 年后，高达 67% 的患者病情没有出现进展。这得益于其良好的肿瘤微环境，丰富的 naive T 细胞和记忆 T 细胞能够与 CAR-T 细胞协同作战，增强免疫反应。CAR-T 细胞能够迅速识别肿瘤细胞表面的抗原，激活自身的杀伤功能，同时刺激周围的 naive T 细胞和记忆 T 细胞活化，形成强大的免疫攻击网络，对肿瘤细胞进行全方位的围剿，从而有效地控制病情进展。
（二）FMAC 型患者：疗效优于传统化疗但逊于 LN 型
对于 FMAC 型患者，接受 CAR-T 治疗后，43% 的患者病情能够得到控制。这一比例相较于传统化疗有一定优势，但明显低于 LN 型患者。由于该类型微环境中 T 细胞匮乏，且存在大量促癌细胞，CAR-T 细胞在进入肿瘤微环境后，难以迅速找到 “盟友”，并受到成纤维细胞和 M2 型巨噬细胞分泌的抑制性因子的干扰。然而，CAR-T 细胞凭借其强大的靶向杀伤能力，仍然能够对部分肿瘤细胞发动攻击，从而取得一定的治疗效果。
（三）TEX 型患者：CAR-T 疗效欠佳
TEX 型患者的治疗结果令人担忧，接受 CAR-T 治疗后，只有 35% 的患者治疗有效，与传统化疗相比，并无明显优势。在这种 T 细胞耗竭的微环境中，CAR-T 细胞虽然能够到达肿瘤部位，但由于周围的 CD8+ T 细胞处于耗竭状态，无法提供有效的协同支持。同时，肿瘤微环境中的抑制性信号，如 PD-1 与配体的结合，持续抑制 CAR-T 细胞的活性，使其难以充分发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞在这种相对免疫抑制的环境中，得以继续生长和扩散。
四、基于微环境的个性化治疗策略展望
这一重大发现为临床治疗带来了全新的思路，有助于医生根据患者的肿瘤微环境类型，为其量身定制更为精准的 CAR-T 治疗方案。
（一）LN 型患者：直接采用 CAR-T 治疗
对于 LN 型患者，鉴于其良好的肿瘤微环境和对 CAR-T 治疗的高响应率，医生可以直接采用 CAR-T 治疗。这类患者的免疫系统基础良好，CAR-T 细胞能够迅速融入并发挥作用，大概率能够获得长期缓解，为患者带来良好的预后。
（二）FMAC 型患者：先激活微环境再进行 CAR-T 治疗
对于 FMAC 型患者，由于其免疫环境较为 “冷清”，直接进行 CAR-T 治疗可能效果不佳。因此，医生可以考虑在 CAR-T 治疗前，先用药物 “激活” 肿瘤微环境。例如，使用免疫调节剂，如粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），刺激免疫系统，增加 T 细胞的招募和活化；或者使用靶向药物，阻断成纤维细胞和巨噬细胞分泌的促癌信号通路，改善肿瘤微环境。待微环境得到一定改善后，再进行 CAR-T 治疗，有望提高治疗效果。
（三）TEX 型患者：联合治疗唤醒免疫细胞
TEX 型患者的 T 细胞处于耗竭状态，单纯的 CAR-T 治疗难以取得理想效果。针对这一情况，医生可以采用联合治疗策略。一方面，使用干扰素 γ，它能够增强 T 细胞的活性，促进其增殖和分化，部分逆转 T 细胞的耗竭状态；另一方面，联合免疫 checkpoint 抑制剂（ICI），如抗 PD-1 抗体，阻断 PD-1 与配体的结合，解除免疫抑制信号，“唤醒” 疲惫的免疫细胞，使 CAR-T 细胞能够充分发挥作用，提高治疗效果。
目前，这个名为 LymphoMAP 的分类系统虽然尚未在医院广泛应用，但已经计划开展临床试验。未来，随着研究的深入和技术的发展，我们有理由相信，根据肿瘤微环境类型制定个性化 CAR-T 治疗方案，将成为提高 DLBCL 治疗效果的重要手段，为更多患者带来治愈的希望。
淋巴瘤微环境特征与 CAR-T 疗法疗效之间的紧密联系，为我们打开了精准治疗的新大门。通过深入了解肿瘤微环境，我们能够更准确地预测 CAR-T 治疗的效果，并制定出更具针对性的治疗策略。这不仅有助于提高患者的生存率和生活质量，也将推动癌症治疗领域朝着更加精准、高效的方向发展。在未来的研究中，我们期待看到更多基于这一发现的创新治疗方法和联合治疗策略的出现，为攻克癌症这一难题带来新的曙光。
