医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
在生物医药领域，mRNA疗法一直是对抗多种疾病的 “希望之星”。随着mRNA疫苗在抗击疫情中大放异彩，承载mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）也成为科研界关注的焦点。最近，康奈尔大学Shaoyi Jiang团队发表在《nature materials》的研究成果，堪称mRNA技术领域的一次重大飞跃——他们找到了聚乙二醇（PEG）的理想替代品，为mRNA技术的发展打开了全新局面！
传统难题：PEG在mRNA疫苗中的 “双面性”
在传统的mRNA疫苗或药物递送过程中，LNP是非常关键的 “运输工具”，而PEG则是LNP配方里不可或缺的成分。过去，PEG凭借独特的优势，在各类获批药物中广泛应用。它就像给生物制剂穿上 “隐身衣”，能掩盖制剂的免疫原性，延长药物在血液中的 “存活时间”。在LNP系统中，PEG的作用同样重要，既能防止纳米颗粒在制作和储存时 “抱成团”，又能让LNP在体内更稳定，不被免疫系统轻易 “发现” 并清除。
PEG也有明显的缺点：它带来的空间位阻会严重阻碍mRNA进入细胞，还会影响mRNA从内体中 “逃脱”，这大大降低了mRNA-LNP的工作效率。更令人担忧的是，近年来研究发现，LNP-mRNA疫苗引发的过敏反应，很可能与PEG的免疫原性有关。而且在小鼠实验中，多次使用含PEG的LNP后，会出现加速血液清除（ABC）效应，导致疫苗效果变差。所以，寻找替代PEG-lipids的材料，成了科研人员急需解决的难题。
创新突破：PCB-lipids闪亮登场
面对这一挑战，康奈尔大学的研究团队成功合成了聚羧基甜菜碱（PCB-共轭脂，PCB-lipids），用来替代LNP系统中的PEG-lipids。PCB其实并非 “新面孔”，之前就已应用在基因递送载体领域，用于运输DNA和小干扰RNA（siRNA）。作为从天然甘氨酸甜菜碱衍生出的两性离子聚合物，PCB具有超强的亲水性，这让它拥有出色的 “隐身” 能力。和主要靠氢键与水结合的PEG不同，PCB与水分子之间的静电相互作用，使其水合性能更出色。
研究团队对PCB-lipids在LNP系统中的结构和比例进行了全面分析，结果令人惊喜：PCB-lipids适应性很强，能在各种LNP系统中高效运输mRNA，展现出巨大的应用潜力。
实力展示：PCB-LNPs的卓越表现
研究人员通过一系列严谨实验，对比了PCB-LNPs和PEG-LNPs的转染效率。在多种细胞系和LNP系统测试中，PCB-LNPs都表现得十分出色。不管是用荧光素酶报告基因检测，还是通过增强绿色荧光蛋白（eGFP）在单个细胞层面观察，PCB-LNPs的成绩都远超PEG-LNPs。
在多种重要应用方面，比如制备CAR-T细胞、进行基因编辑等，PCB-LNPs同样表现优异，实现了更高的蛋白表达和更高效的基因操作。在癌症疫苗研究中，以卵清蛋白（OVA）为模型抗原对小鼠进行实验，结果显示，使用PCB-LNPs的小鼠在受到抗原刺激后，产生的抗原特异性免疫反应更强，这意味着PCB-LNPs在癌症免疫治疗等领域前景广阔。
安全性和免疫原性是衡量LNP新配方能否应用于临床的关键。实验数据显示，PCB-LNPs的肝毒性非常低，对肝脏几乎没有影响。在免疫原性方面，与PEG-LNPs相比，PCB-LNPs刺激人体外周血单个核细胞（hPBMC）时，引发的炎症因子水平更低。更值得一提的是，多次给药实验中，PEG-LNPs会诱导人体产生抗PEG抗体，引发ABC效应，导致递送效率降低；而PCB-LNPs基本不会出现这种情况，能始终保持稳定的递送效率，为临床多次给药治疗提供了可靠保障。
未来展望：mRNA疗法的新征程
这项研究成果意义重大，PCB-LNPs凭借更高的转染效率、更优的内体逃逸能力和更安全的免疫原性，为mRNA疫苗及其他mRNA疗法的临床应用提供了坚实可靠的技术平台。
