iNature 2025年04月14日 09:24
iNature 肠道微生物来源的胆汁酸在代谢性疾病的发病机理和治疗中至关重要。然而，它们对冠状动脉疾病(CAD)中血小板活化和血栓形成的影响仍然知之甚少。
2025年4月11日，复旦大学葛均波、钱菊英、吴鸿谊共同通讯在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“The gut microbiota–bile acid–TGR5 axis orchestrates platelet activation and atherothrombosis”的研究论文，该研究表明肠道微生物群-胆汁酸TGR5轴协调血小板活化和动脉粥样硬化血栓形成。
在这项研究中，研究人员观察到CAD患者血清脱氧胆酸(DCA)水平降低，CAD患者肠道微生物群中的Bacteroides vulgatus数量不足，影响DCA代谢。使用Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)抑制剂和TGR5敲除小鼠来证明DCA通过与血小板TGR5相互作用来抑制激动剂诱导的血小板活化和血栓形成。用DCA、Bacteroides vulgatus和来自健康个体的粪便进行的口服管饲治疗抑制了动脉粥样硬化ApoE小鼠中的血小板高反应性和血栓形成，减少了微血管血栓形成，并保护心脏免受心肌缺血/再灌注损伤。该研究描述了胆汁酸DCA在血小板活化中的作用，并表明靶向肠道微生物群和/或改变胆汁酸代谢可能有利于治疗CAD相关的血栓形成。
心血管血栓事件，如急性冠状动脉综合征和缺血性中风，仍然是世界范围内残疾和死亡的主要原因。损伤部位的血小板活化和血栓形成是这些动脉粥样硬化血栓形成疾病的关键步骤。许多病理生理状况，如动脉粥样硬化、高脂血症、高血糖和炎症，都与血小板高反应性和血栓形成风险有关。然而，尽管有抗血小板治疗，动脉粥样硬化血栓形成的发病率和死亡率仍然高得令人失望。了解血小板高反应性背后的分子机制对于开发新的治疗方法至关重要。来源于胆固醇分解代谢的胆汁酸主要在肝脏中合成，在人类中为胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA ),在小鼠中为α/β-鼠胆酸(α/βMCA)。这些胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合并分泌到肠内。在肠道中，它们经历细菌解偶联并转化为次级胆汁酸。它们主要在回肠末端和结肠被重吸收，然后通过肠肝循环12再循环至肝脏。胆汁酸调节脂质、葡萄糖和能量代谢，并防止心脏、肝脏和肠道炎症。据报道，胆汁酸代谢失调会导致代谢性疾病，包括二型糖尿病病(DM)、非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病、肥胖症和多囊卵巢综合征(PCOS)。
机理模式图（图源自Nature Cardiovascular Research）最近的研究表明胆汁酸与动脉粥样硬化疾病的关系。研究表明空腹血清胆汁酸水平降低与冠心病、心肌梗死(MI)和冠状动脉病变的严重程度有关；Charach等人揭示了胆汁酸排泄减少是中风和死亡率的独立危险因素；Duboc等人证明冠心病患者的血清石胆酸(LCA)水平较低。然而，胆汁酸在冠心病血小板活化和血栓形成中的作用仍不清楚。
在该研究中，研究人员探究了胆汁酸在冠心病血小板活化和动脉粥样硬化血栓形成中的作用，旨在阐明其机制并开发治疗策略以减轻冠心病相关的血栓形成风险。总之，肠道微生物群中的双歧杆菌可以通过血清DCA抑制冠心病患者的血小板活化、动脉粥样硬化血栓形成和I/R诱导的心脏损伤。该研究还提出了一种新的血小板活化信号通路，TGR5/cAMP/PKA，这可以解释血清DCA水平降低的冠心病患者的血小板高反应性。该发现提示了一种潜在的方法，即口服DCA或B. vulgatus或移植健康个体的粪便来预防血小板高反应性和体内血栓形成，而不增加冠心病患者的出血风险。
参考信息：https://www.nature.com/articles/s44161-025-00637-x#Sec41