讲座|胰腺实性假乳头状瘤诊疗中的热点问题
原创 中华普通外科杂志 2025年04月01日 16:35
北京
刘乔飞 教授
胰腺实性假乳头状瘤诊疗中的热点问题李佳颐 廖泉 刘乔飞 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院基本外科 中国医学科学院北京协和医学院
引用本文：李佳颐, 廖泉, 刘乔飞. 胰腺实性假乳头状瘤诊疗中的热点问题[J]. 中华普通外科杂志, 2025, 40(3): 225-228. DOI: 10.3760／cma.j.cn 113855-20240304-00158.
摘要胰腺实性假乳头状瘤（SPN）是一种少见的胰腺低度恶性肿瘤，好发于中青年女性，绝大多数患者无明显临床症状。SPN的临床发现率显著升高，针对SPN的诊疗已经成为胰腺外科的一个热点主题。SPN预后良好，根治性手术切除后复发转移率低，虽然肿瘤大小、侵袭性生长等与复发转移有一定的相关性，但是无法可靠预测术后复发转移发生。局部切除与根治性切除术后复发转移率无明显差异，而微创手术及局部切除患者术后消化功能更好，心理状态更佳。本文总结了SPN的命名演变及临床分期、临床及病理诊断、术后复发转移预测因素、手术治疗、出现复发或转移的SPN的综合治疗、术后生活质量综合管理等方面的研究热点。对于传统治疗疗效不佳的SPN，提出了潜在的治疗手段及研究方向。
胰腺实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）是一种少见的胰腺低度恶性肿瘤 ［ 1 ］ 。SPN好发于中青年女性，绝大多数患者无明显临床症状。虽然SPN肿瘤体积通常较大，但手术治愈率高，术后预后极好，术后死亡率极低。近年来，由于胸腹部影像学检查的普及，SPN的临床发现率显著升高 ［ 2 ］ ，SPN的临床诊疗也引起了外科医师以及患者越来越多的关注。本文针对SPN临床诊疗的热点问题，结合本中心经验及近10余年来国内外相关的高质量文献报道进行阐述。
一、SPN命名演变及临床分期
1959年，美国哥伦比亚大学Frantz教授在《肿瘤病理图谱》第七章中正式报道了一种新的发生在胰腺的乳头状囊性上皮肿瘤。后续，人们将这种少见的胰腺肿瘤称之为Frantz瘤。直到1996年，WHO才正式将Frantz瘤命名为SPN ［ 3 ］ 。2000年，《WHO消化系统疾病分类》将不具有组织侵袭性以及细胞异型性的SPN编码为ICD-0-8452/1（1表示交界性生物学行为），而将有组织侵袭性或者细胞异型性的SPN定义为实性胰腺实性假乳头状癌，并将其编码为ICD-O-8452/3（3表示恶性生物学行为）（ICD-O编码第三版）。2010年，新一版的WHO消化系统疾病分类将其统称为SPN，并将其编码为ICD-O-8452/3（ICD-O-编码第四版），正式将其定义为一种恶性肿瘤。2019年，SPN在最新版的ICD编码为ICD-0-3.2-8452/3 ［ 2 ， 4 ］ 。SPN是明确的胰腺恶性肿瘤，其临床病理TNM分期应该与胰腺癌类同。但由于我国疾病分类编码工作较国际上存在延迟，目前全国不同医院对于SPN的ICD-O编码存在较大差异，这对临床工作造成了一些困扰。由于医疗保险报销的需求（仅恶性肿瘤才能报销），部分SPN患者要求医院开具ICD-0-8452/3的编码；由于工作、学习以及职业发展等的需要（恶性肿瘤患者会受到负面影响），另一部分SPN患者则要求医院开具ICD-0-8452/1的编码。
二、SPN临床病理诊断
SPN的诊断依赖于临床特征、组织细胞形态特征、免疫组化特征以及分子病理特征。SPN的临床特征包括：（1）多发生在中青年女性中；（2）绝大多数肿瘤为囊实性（>80%），边界规则且肿瘤体积较大（平均直径>5 cm），约40.1%肿瘤伴钙化；（3）梗阻性黄疸、剧烈腹痛、消瘦等临床症状罕见（<2%） ［ 2 ］ 。临床上SPN需要与其他胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN），比如浆液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm，SCN）以及黏液性囊性瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）以及导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）等进行鉴别。核磁共振水成像以及内镜超声穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）可以帮助进行鉴别诊断。有文献报道在SPN的EUS-FNA标本中，免疫组化染色SOX-1敏感性以及特异性均为100%，TFE3 敏感性为69.2%，特异性为100%，β catenin的敏感性是100%，特异性是92.3% ［ 5 , 6 ］ 。但EUS-FNA可能引起肿瘤破裂、肿瘤播散，因此临床上不常规行穿刺活检 ［ 7 ］ 。SPN具有特异性的分子病理特征。SPN发生 CTNNB1基因的体细胞突变率几乎为100%。SPN细胞 CTNNB1基因突变多发生在3号外显子。该突变造成β catenin 在胞浆的聚集，从而形成β catenin/Tcf/Lef 复合体，激活Wnt 信号通路。有文献报道在118例胰腺神经内分泌肿瘤、8例IPMN、8例SCN以及8例 MCN中未发现 CTNNB1基因突变 ［ 8 ］ 。SPN的病理诊断需要与其他较为少见的胰腺肿瘤鉴别，比如胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺滤泡癌或者其他胰腺间质来源肿瘤。免疫组化标志物组合在组织病理诊断中发挥重要作用，其中β catenin、Vimentin、NES、CD10、CD56、AACT以及AAT的阳性率可高达90%以上。虽然神经内分泌肿瘤中Vimentin、NES以及CD56等也高表达，但几乎不表达β catenin。其他免疫组化标志物，如Syn、CgA以及AE1/AE3等在不同报道中阳性率差异较大。
三、SPN术后复发转移预测
SPN预后极好，10年总体生存率可达到90%以上，即使不可切除的SPN肿瘤患者也能长期带瘤生存。虽然SPN总体预后良好，但仍有部分患者术后复发转移，所以寻找术后复发转移的可靠预测因素进而积极干预，是目前SPN研究的热点问题之一。2014年一项韩国多中心回顾性研究纳入了351例SPN手术患者，术后9例复发，多因素分析发现肿瘤>8 cm以及侵袭性生长与复发有关 ［ 9 ］ 。2018年一项美国国家癌症中心数据库的研究发现21例儿童以及348例成人术后5年死亡率差异无统计学意义（0比0.7%） ［ 10 ］ 。2018年一项日本全国多中心回顾性研究纳入了288例SPN患者，5年总体生存率98.8%，术后复发率2.2%，该研究未发现与术后复发明确相关的因素 ［ 11 ］ 。2021年一项韩国研究纳入了375例外科手术后SPN患者，中位随访时间为67个月，其中8例术后复发，研究发现脉管浸润以及肿瘤大小与术后复发相关 ［ 12 ］ 。近10年来，国内一些大的胰腺外科中心，如上海复旦大学肿瘤医院 ［ 13 ］ 、江苏省人民医院 ［ 14 ］ 、上海瑞金医院 ［ 15 ］ 、浙江省肿瘤医院 ［ 16 ］ 、山东齐鲁医院 ［ 17 ］ 以及福建协和医院 ［ 18 ］ 都对单中心SPN数据进行了回顾分析，其中最大的队列来自复旦大学肿瘤医院。2020年，他们回顾性分析了243例SPN患者的资料，其中239例完整切除。中位随访46个月后，4例患者死于肿瘤进展，其余患者均无瘤生存，该研究未发现与疾病进展明确相关的因素 ［ 13 ］ 。2023年，笔者在《外科年鉴（英文）》杂志上报道了北京协和医院基本外科20年454例外科诊疗SPN患者的数据。该研究是国际上最大宗的SPN单中心报道 ［ 2 ］ 。在454例患者中，451例行外科切除手术，3例因不可切除仅行剖腹探查，449例肿瘤完整切除，2例行姑息切除（合并远处转移）。在随访中60例失访，394例得到完整生存信息。16例（4.1%）患者在完整切除肿瘤后复发，其中5例局部复发，11例远处转移。所有患者中仅有1例死亡（术后213个月死于卵巢癌）。其余20例晚期肿瘤患者（包括初始不可切除、切除后复发转移、姑息切除）均带瘤生存，最长者超过180个月。将这些患者分为临床及病理良性、病理侵袭性生长以及淋巴结或远处转移组三组，研究结果显示三组患者性别、肿瘤大小以及肿瘤位置无明显差异，而术后病理组织浸润、神经浸润或者脉管癌栓患者术后复发转移率分别为19.7%、10.0%以及100.0%。虽然脉管癌栓患者术后均发生复发或转移，但由于患者数量较少无法得到可靠的临床结论。5例患者初始术后病理为淋巴结转移，但这些患者术后均未发生复发或远处转移。在11例术后远处转移患者中，仅4例初始术后病理具有侵袭性表现。该研究表明组织病理侵袭性提示SPN具有恶性潜能，可能与术后复发转移相关，但由于SPN完整切除后总体复发转移率过低，难以得出统计学结论。所以，在临床实践中，对于组织病理呈现出侵袭性表现的SPN患者，术后复发转移风险可能更高，但由于SPN总体复发转移率仍极低，不宜过于强调其术后复发转移的风险，加重患者不必要的精神心理负担。需要引起重视的是，更大的SPN肿瘤体积与组织病理侵袭性之间具有显著相关性，虽然该结论不能等同于更高的术后复发转移，但对SPN手术时机选择具有重要参考意义。
四、SPN手术治疗
SPN虽然被定义为恶性肿瘤，但其发展缓慢，预后极好。可手术完整切除的SPN患者，绝大多数可治愈。目前对于SPN的外科治疗主要有两方面的争议：其一，是否所有的SPN患者都需要手术治疗；其二，对于需要手术治疗的患者，如何选择局部切除与根治性切除。绝大多数SPN为中青年女性，而胰腺手术对于患者的消化功能、生活、工作、学习、社交以及家庭均可产生较大负面影响，所以对于<3 cm、远离主要血管或者胰管的SPN选择“Wait and See”的策略应该成为一种选项，并告知患者，但遗憾的是目前国际范围内还没有SPN保守治疗长期随访队列数据报道。SPN手术方式的选择需要从外科技术、肿瘤学疗效、消化功能以及生活质量三方面进行综合考虑。笔者通过对454例外科治疗后SPN患者的回顾性分析发现，局部切除与根治性大范围切除术后复发转移率无差异。术后淋巴结转移率仅为2%，因而对于SPN进行淋巴结清扫并非必需。另外，笔者通过电话随访发现约20%的SPN患者术后的学习、工作、家庭、社交都受到了不同程度的影响 ［ 2 ］ 。笔者通过线上问卷进一步对SPN术后患者的消化功能以及精神压力进行了客观量化分析，发现微创手术以及局部切除患者的消化功能更好，术后精神压力更小。该研究进一步证实了微创手术以及局部切除手术较根治性切除在患者术后生理及心理功能上更具优势 ［ 19 ］ 。微创胰腺外科技术的进步也为开展高质量的胰腺局部切除提供了坚实的保障 ［ 20 , 21 , 22 ］ 。目前文献报道中局部切除与根治性切除手术的并发症发生率相当，但局部切除对于外科医师的手术技巧以及经验要求更高，故建议在具有丰富胰腺手术经验的外科医师或者大型胰腺外科中心进行胰腺局部切除手术。
五、复发转移SPN患者的综合治疗
虽然SPN总体预后极好，术后复发转移率低，复发转移患者可以长期带瘤生存，但是此类患者仍是一个庞大的人群。对于可手术切除的复发转移患者，再次或多次减瘤手术是安全的，可能会延长患者的总体生存期。对于不能手术切除的复发转移患者，经过系统的综合转化治疗可争取获得再次手术机会。虽然有文献报道利用吉西他滨、顺铂、5-Fu对不可切除SPN进行全身系统化疗或者介入栓塞化疗，但是总体反应率低，疗效较为有限，难以转化为可手术SPN ［ 23 ］ 。靶向 PTEN， CTNNB1的舒尼替尼和依维莫司对于部分SPN患者显示出潜在的疗效，但相关经验仍极少 ［ 24 , 25 ］ 。对局部肿瘤组织的测序分析，外周血肿瘤循环DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）测序技术为揭示肿瘤的整体异质性提供了全新的技术手段，为肿瘤的个体化靶向治疗开辟了新的路径 ［ 26 ］ 。SPN已被定义为恶性肿瘤，但能否检测到SPN的ctDNA，能否通过ctDNA测序实现复发转移SPN的个体化靶向治疗，目前无任何报道，值得进一步探索。
六、小结
近10余年来，SPN的临床发现率显著升高，针对SPN的诊疗已经成为胰腺外科的一个热点主题。2010年，SPN已经被正式定义为恶性肿瘤。结合流行病学特点以及影像学表现，大多数SPN的临床诊断通常较为容易。对于不典型SPN患者，EUS-FNA结合免疫组化染色可辅助诊断。结合组织病理形态以及免疫组化染色，绝大多数SPN可明确病理诊断。对于疑难病例，检测 CTNNB1突变有助于诊断。SPN预后极好，根治性手术切除后复发转移率低，虽然肿瘤大小、侵袭性生长等与复发转移有一定的相关性，但是无法可靠预测术后复发转移发生。局部切除与根治性切除术后复发转移率无明显差异。20%的SPN患者术后生活质量受到明显影响。微创手术及局部切除患者术后消化功能更好，心理状态更佳。微创局部切除应是SPN的首选外科治疗方法，但是建议在大型胰腺外科中心进行。对于<3 cm且远离胰管及重要血管的SPN，观察随访应作为一个治疗选项，积极与患者沟通。对于出现复发或转移的SPN患者，可以从再次或多次手术中获益。传统放化疗以及靶向治疗对SPN的疗效不佳，而基于ctDNA的靶向治疗值得进一步探索。
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