医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
2025 年精准医疗进展：前沿洞察与癌症治疗
在医学不断突破的当下，精准医疗成为癌症治疗领域的关键发展方向，为攻克癌症带来新的曙光。美国癌症研究协会（AACR）邀请了五位癌症研究领域领袖对 2025 年癌症研究和治疗进展进行预测，其中萧丽欣（Lillian L. Siu）博士的见解为我们勾勒出精准医疗领域令人期待的发展蓝图。萧丽欣博士作为 2024 - 2025 年 AACR 候任主席、加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心 Ⅰ 期临床试验项目主任以及 BMO 精准癌症基因组学主席，在癌症研究领域造诣深厚，她的观点极具前瞻性和权威性。
一、攻克 “不可成药” 靶点：新一代突变特异性分子的崛起
长久以来，存在一些被认为 “不可成药” 的靶点，给癌症治疗带来巨大阻碍。不过，萧丽欣博士指出，我们即将迈入一个崭新的时代，新一代突变特异性分子将逐步填补这些 “不可成药” 的空白，为癌症患者带来更多希望。
RAS 基因家族在肿瘤发生发展过程中扮演着至关重要的角色，其中 KRAS 突变尤为常见，却一直是癌症治疗领域的一大难题。第一代 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 的出现，为相关癌症治疗带来突破，但这只是开端。目前，RAS 领域的研究依旧十分活跃，已经朝着第二代 KRAS G12C 抑制剂以及 KRAS G12D、KRAS G12V、泛 KRAS 和泛 RAS 抑制剂的早期评估迈进。
这些变异和突变广泛存在于多种肿瘤类型中，以胰腺癌为例，过去通过精准医疗靶向治疗胰腺癌困难重重，但在未来一年左右，随着新型 RAS 抑制剂的研究推进，有望看到令人振奋的数据。除了小分子抑制剂，治疗性癌症疫苗和 T 细胞受体也成为积极靶向 RAS 癌基因的有力方式。治疗性癌症疫苗能够激发人体自身免疫系统，识别并攻击携带特定 RAS 突变的癌细胞；T 细胞受体则可精准地引导免疫系统中的 T 细胞找到并消灭癌细胞，多管齐下，共同攻克 “不可成药” 靶点难题。
二、技术赋能：深入探索肿瘤微环境的奥秘
肿瘤微环境对肿瘤的生长、发展、转移以及对治疗的反应都有着深远影响。近年来，空间转录组学、单细胞测序、人工智能（AI）和机器学习（ML）等技术不断取得进步，为我们深入了解肿瘤微环境提供了强大工具。
萧丽欣博士提到，利用 AI/ML 技术分析苏木精和伊红（H&E）切片，并结合患者肿瘤样本的转录组学特征，具有重要意义。H&E 染色切片是病理诊断中常用的方法，AI/ML 技术的介入，能让我们从这些切片中挖掘出更多信息。通过分析切片图像，再输入转录组学数据，有可能比现有的方法更早地观察到患者对治疗出现缓解或耐药的迹象。
这一技术对于免疫治疗意义非凡。目前，在免疫治疗选择方面，除了 PD - L1、微卫星不稳定性（MSI）状态和肿瘤突变负荷外，缺乏经过验证的生物标志物。而高分辨率的空间技术与 AI/ML 技术在数字病理学中的应用，为寻找其他预测性生物标志物带来希望。这不仅有助于更精准地选择适合免疫治疗的患者，还可能发现比当前策略更有效的新型免疫治疗靶点或联合用药方案，推动免疫治疗向更加精准、高效的方向发展。
三、ctDNA 监测：临床试验中的机遇与挑战
循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测作为一种新兴的癌症监测手段，在临床试验中逐渐崭露头角。萧丽欣博士预计，未来一年里，会有更多早期临床试验借助 ctDNA 检测来指导剂量递增和优化。通过检测患者血液中的 ctDNA，能够实时了解肿瘤的动态变化，根据肿瘤负荷调整药物剂量，使治疗更加精准有效。
此外，ctDNA 检测还有望协助决策试验是否进入后期阶段。如果在早期临床试验中，通过 ctDNA 检测发现药物对肿瘤有明显抑制作用，ctDNA 水平显著下降，那么就可能为试验进入后期阶段提供有力支持；反之，如果 ctDNA 检测结果不理想，也能及时调整试验方案，避免资源浪费。
然而，ctDNA 检测目前还存在一定局限性。虽然它作为短期生物标志物在临床试验中能发挥重要作用，但还不足以作为唯一终点。萧丽欣博士强调，必须对患者进行长期随访，观察 ctDNA 的清除是否真的能预测长期结果，如无事件生存期和总体生存期。因为 ctDNA 水平的变化可能受到多种因素影响，只有通过长期跟踪患者的实际生存情况，才能准确评估 ctDNA 检测在癌症治疗中的真正价值。
四、新辅助疗法：早期干预，提高癌症治愈率
新辅助疗法是在手术前进行的治疗，旨在缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除率和患者生存率。萧丽欣博士指出，2025 年新辅助疗法临床试验将受到越来越多的关注，尤其是围绕免疫或靶向治疗开展的临床试验。
免疫治疗和靶向治疗在部分癌症治疗中已经展现出积极效果，将其应用于新辅助治疗阶段具有重要意义。对于早期癌症患者，尽早使用这些药物可以在肿瘤还相对较小、尚未发生广泛转移时就进行干预，最大程度地提高癌症治愈率。
在众多新辅助疗法药物中，癌症疫苗和抗体偶联物（ADC）药物备受瞩目。癌症疫苗方面，新抗原疫苗在肿瘤负荷极低的患者（如分子残留疾病患者）中的临床试验值得关注。新抗原是肿瘤细胞特有的抗原，针对新抗原开发的疫苗能够激发免疫系统精准地攻击癌细胞，对于清除微小残留病灶具有潜在优势。
ADC 药物则是将抗体的靶向性与细胞毒性药物相结合，实现对癌细胞的精准打击。在新辅助治疗中，ADC 药物有望更有效地杀死癌细胞，同时减少对正常组织的损伤。萧丽欣博士强调，在 ADC 药物研发中，除了关注靶点外，连接子（linker）和有效载荷（payload）同样关键。目前 ADC 药物的毒性很多源于有效载荷，容易引发骨髓抑制、神经病变等不良反应。因此，寻找治疗指数更高、毒性更小的有效载荷，成为该领域亟待解决的问题。在新型 ADC 设计方面，通过优化连接子和有效载荷，以及探索新的靶点和作用机制，有望进一步提高 ADC 药物的疗效和安全性。
五、展望未来：精准医疗的广阔前景与挑战
萧丽欣博士对 2025 年精准医疗进展的预测，展现出该领域蓬勃发展的态势和广阔的应用前景。新一代突变特异性分子的研发、肿瘤微环境研究技术的进步、ctDNA 监测的不断完善以及新辅助疗法的深入探索，都将为癌症治疗带来新的突破和变革。
然而，精准医疗在发展过程中也面临诸多挑战。从技术层面来看，虽然各项新技术不断涌现，但在实际应用中还需要进一步优化和整合。例如，AI/ML 技术在医学领域的应用还处于发展阶段，如何提高其诊断准确性和可靠性，确保其结果的可解释性，是需要解决的关键问题。ctDNA 检测也需要进一步标准化检测方法和流程，提高检测的灵敏度和特异性。
从临床实践角度出发，精准医疗需要多学科团队的协作。肿瘤学家、病理学家、遗传学家、生物信息学家等专业人员需要密切配合，共同制定个性化的治疗方案。但目前，不同学科之间的协作还存在一些障碍，如何加强团队协作，提高沟通效率，是临床实践中面临的挑战之一。
此外，精准医疗的成本也是一个不容忽视的问题。新一代药物和检测技术往往价格昂贵，这可能限制了其在一些地区和患者群体中的应用。如何在保证治疗效果的前提下，降低精准医疗的成本，提高其可及性，是实现精准医疗广泛应用的重要前提。
2025 年精准医疗进展：前沿洞察与癌症治疗
萧博士还指出，2025年还将出现另一个趋势，就是新辅助疗法临床试验将越来越受到关注，尤其是那些围绕免疫或靶向治疗开展的临床试验，这些疗法在其它癌种中已经显示出积极的结果。
她说：“我们将继续探索和开发将这些药物用于更早期的疾病治疗阶段，因为尽早使用这些药物可以更大程度地提高癌症治愈率。”这其中就包括癌症疫苗和抗体偶联物（ADC）药物。
萧博士表示，她将在2025年密切关注这两类药物的研究和临床进展。癌症疫苗方面，侧重于在肿瘤负荷极低的患者（如分子残留疾病患者）中开展的新抗原疫苗相关的临床试验。ADC方面，则侧重于免疫组化之外识别用于ADC选择的生物标志物的进展，比如通过观察特定靶点在细胞质和膜上的表达比例，以及新型ADC设计上的进展。
“与靶点同样重要的还有连接子（linker）和有效载荷（payload），”萧博士解释道。“ADC药物毒性很多源于有效载荷，容易引起骨髓抑制、神经病变等不良反应，因此该领域迫切需要找到治疗指数更高的、毒性不那么大的有效载荷。”
文章来源：
https://www.aacr.org/blog/2025/01/10/experts-forecast-cancer-research-and-treatment-advances-in-2025/
总体而言，2025 年精准医疗领域机遇与挑战并存。随着研究的不断深入和技术的持续进步，我们有理由相信，精准医疗将为癌症患者带来更多希望，推动癌症治疗进入一个全新的时代。科研人员、临床医生、政策制定者以及相关企业等各方应共同努力，克服困难，让精准医疗更好地造福人类健康。
