成 iNature 2025年01月24日 09:19 浙江
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肝脏是胃癌远端转移的主要靶器官。肝脏前转移微环境（PMN）在原发肿瘤与肝脏之间的关键通讯中起着重要作用，从而在肝转移中发挥着至关重要的作用。揭示胃癌中驱动PMN形成的分子机制，有助于开发防治肝转移的策略。
2025年1月15日，浙江大学谢珊珊，周天华和杨月红共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“Ephrin A1 Stimulates CCL2 Secretion to Facilitate Premetastatic Niche Formation and Promote Gastric Cancer Liver Metastasis”的研究论文。该研究发现了ephrin A1（EFNA1）信号通路在PMN发展的作用。
胃癌细胞中过表达EFNA1显著增加了C–C基序趋化因子配体2（CCL2）的分泌，这一过程通过Hippo–YAP通路介导。分泌的CCL2通过WNT/β-连环蛋白通路激活肝星状细胞（HStC）。抑制CCL2显著抑制了HStC的激活，并减少了EFNA1信号在胃癌细胞中诱导的肝转移。此外，高表达CCL2与癌症患者的生存期较差相关。总的来说，这些发现揭示了EFNA1信号通路通过上调CCL2，激活HStC，促使肝脏PMN的建立，从而支持肝转移的发生。
胃癌（GC）对全球健康构成了重大挑战，在癌症发病率中排名第五，癌症相关死亡率中排名第四。其高度倾向于肝转移，显著恶化了患者预后，肝转移影响了近48%的转移性胃癌病例，并导致仅有4%的5年生存率。因此，深入研究胃癌肝转移的机制对于提高患者预后至关重要。
肿瘤转移是一个多步骤过程，首先通过建立前转移微环境（PMN），促进原发肿瘤细胞与靶器官之间的远程通讯。肝脏PMN由多种细胞组成，包括肝星状细胞（HStCs）、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、免疫细胞和肝细胞，共同参与其形成。原发肿瘤通过分泌细胞外囊泡（EVs）和可溶性蛋白质来启动PMN的形成，这对扩散肿瘤细胞的着床和存活至关重要。与已知的细胞外囊泡的作用不同，肿瘤分泌的可溶性因子对胃癌中肝脏PMN形成的影响尚未得到充分探索和理解。
模式机理图（图片源自Cancer Research ）
Ephrin家族是Eph受体酪氨酸激酶的配体，其中Ephrin A1（EFNA1）是第一个被TNF-α在人体脐静脉内皮细胞（HUVECs）中刺激的配体。EFNA1在多种实体瘤中表达过高，包括胃癌，并与转移及不良临床预后相关。尽管作者之前的研究已将lncRNA GMAN与调控EFNA1翻译和胃癌转移相关联，但EFNA1在胃癌转移中的具体作用机制仍未得到充分研究。
在本研究中，作者揭示了一种分子机制，EFNA1通过激活YAP促进CCL2表达，进而通过WNT/β-连环蛋白信号通路激活HStCs。这一过程促进了肝脏PMN的形成，从而推动了胃癌肝转移。重要的是，作者发现CCL2表达水平与患者预后之间存在显著关联。总的来说，作者的研究揭示了一种新的机制，EFNA1/CCL2通过促进HStCs激活和肝脏PMN形成，促进胃癌肝转移。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1254