医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
基于肠 - 脑轴探究精神益生菌介导 5 - HT 调控抑郁症的机制
一、引言
抑郁症作为一种常见的精神疾病，给患者的生活和社会带来了沉重的负担。近年来，随着研究的深入，人们逐渐认识到肠道微生物与心理疾病之间存在着紧密的联系。肠 - 脑轴这一概念的提出，为理解抑郁症的发病机制以及探索新的治疗策略提供了新的视角。其中，精神益生菌作为一种潜在的治疗手段，其通过调节 5 - 羟色胺（5 - HT）对抑郁症的作用机制受到了广泛的关注。
二、抑郁症与 5 - HT 的关系
（一）5 - HT 在抑郁症中的作用
5 - HT 是一种重要的神经递质，在调节情绪、睡眠、食欲等方面发挥着关键作用。在抑郁症患者中，往往存在 5 - HT 水平失衡的现象。例如，大脑中 5 - HT 浓度降低与抑郁症的发生和症状严重程度密切相关。5 - HT 主要通过与不同的受体结合来发挥其生理功能，这些受体分布在大脑的不同区域，参与调节神经信号的传递。
（二）5 - HT 合成与释放的机制
5 - HT 的合成主要发生在神经元内，以色氨酸为前体，经过一系列酶促反应生成。其释放过程受到多种因素的调节，包括神经元的兴奋状态、神经递质转运体的活性等。在正常情况下，5 - HT 的合成与释放处于动态平衡状态，但在抑郁症患者中，这种平衡可能被打破，导致 5 - HT 系统功能紊乱。
三、肠 - 脑轴的概述
（一）肠 - 脑轴的组成
肠 - 脑轴是一个复杂的双向通信系统，主要包括中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、肠神经系统（ENS）和肠道微生物。其中，肠道微生物通过代谢产物、神经递质等多种方式与肠道神经系统和中枢神经系统进行信息交流。
（二）肠 - 脑轴的信号传导途径
神经途径迷走神经是肠 - 脑轴神经途径的重要组成部分。肠道微生物可以通过刺激肠道黏膜中的感受器，将信号通过迷走神经传递到大脑。例如，肠道菌群的变化可以影响迷走神经的活性，进而调节大脑的神经活动。肠神经系统也在肠 - 脑轴的神经信号传递中发挥作用。肠神经系统可以独立地调节肠道的运动和分泌等功能，同时也与中枢神经系统进行信息交换。
内分泌途径肠道微生物可以影响肠道内分泌细胞分泌激素，如肠促胰液素、胆囊收缩素等。这些激素可以通过血液循环到达大脑，调节大脑的生理功能。例如，某些肠道激素可以影响食欲和情绪。
免疫途径肠道是人体最大的免疫器官，肠道微生物与肠道免疫系统之间存在着密切的相互作用。肠道菌群的失调可以导致肠道免疫系统的激活，产生炎症因子。这些炎症因子可以通过血液循环进入大脑，影响大脑的神经活动，进而与抑郁症的发生和发展相关。
四、精神益生菌对肠道微生物组成的影响
（一）精神益生菌的定义
精神益生菌是指能够对心理健康产生积极影响的益生菌。这些益生菌可以通过调节肠道微生物群落的结构和功能，进而影响肠 - 脑轴的信号传导。
（二）动物模型研究中的发现
多样性的改变在动物模型研究中发现，给予精神益生菌后，肠道微生物的多样性会发生显著变化。例如，某些益生菌的投予可以增加有益菌的丰度，如双歧杆菌和乳酸杆菌，同时减少有害菌的数量。这种肠道微生物群落结构的改变可能是精神益生菌发挥作用的基础。
特定菌群的变化除了多样性的改变外，精神益生菌还可以影响特定菌群的相对丰度。例如，一些研究发现，精神益生菌可以增加产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌的数量。SCFAs 是肠道微生物的重要代谢产物，对肠道健康和肠 - 脑轴的信号传导具有积极影响。
五、精神益生菌对 5 - HT 合成与释放的促进作用
（一）对 5 - HT 合成的影响
调节合成酶的活性精神益生菌可以调节 5 - HT 合成过程中相关酶的活性。例如，通过影响色氨酸羟化酶的活性，增加色氨酸向 5 - 羟色氨酸的转化，从而促进 5 - HT 的合成。这种对酶活性的调节可能是通过益生菌的代谢产物或者与肠道细胞的直接相互作用实现的。
提供前体物质肠道微生物可以通过代谢作用产生一些物质，这些物质可以作为 5 - HT 合成的前体或者辅助因子。例如，某些肠道细菌可以产生色氨酸或者其他相关的氨基酸，为 5 - HT 的合成提供原料。
（二）对 5 - HT 释放的影响
调节神经递质转运体精神益生菌可以影响神经递质转运体的活性，从而调节 5 - HT 的释放。例如，通过抑制 5 - HT 转运体的活性，减少 5 - HT 的再摄取，增加突触间隙中 5 - HT 的浓度。
影响神经元的兴奋性益生菌的代谢产物或者与肠道神经系统的相互作用可以影响神经元的兴奋性。例如，某些代谢产物可以刺激肠道神经元的兴奋，进而促进 5 - HT 的释放。
六、肠道微生物对肠 - 脑信号传导途径的影响
（一）对神经途径的影响
迷走神经的调节肠道微生物可以通过多种方式调节迷走神经的活性。例如，通过产生神经活性物质，如 γ - 氨基丁酸（GABA）、多巴胺等，直接刺激迷走神经的传入纤维。这些神经活性物质可以调节迷走神经的放电频率和模式，进而影响大脑的神经活动。肠道菌群的失调可能导致迷走神经的功能紊乱，从而影响肠 - 脑轴的信号传导。例如，在抑郁症患者中，常常观察到肠道菌群的改变与迷走神经活性降低相关。
肠神经系统的调节肠道微生物可以与肠神经系统中的神经元直接相互作用，调节肠神经系统的功能。例如，通过影响肠神经元的基因表达、突触传递等方式，改变肠神经系统对肠道运动、分泌和免疫功能的调节。
（二）对内分泌途径的影响
激素分泌的调节肠道微生物可以调节肠道内分泌细胞分泌激素的种类和数量。例如，某些肠道细菌可以刺激肠嗜铬细胞分泌 5 - HT，5 - HT 进入血液循环后可以到达大脑，调节情绪和食欲等生理功能。肠道菌群的改变可以影响肠道激素的分泌谱，进而影响大脑的生理功能。例如，在抑郁症患者中，常常观察到肠道菌群的失调与肠道激素分泌异常相关。
（三）对免疫途径的影响
炎症反应的调节肠道微生物可以调节肠道免疫系统的炎症反应。例如，通过调节免疫细胞的活性、分泌细胞因子的种类和数量等方式，维持肠道免疫稳态。益生菌可以通过调节肠道菌群的组成，增加抗炎细胞因子的分泌，减少促炎细胞因子的产生，从而减轻肠道炎症。肠道炎症与抑郁症的发生和发展密切相关。肠道菌群失调导致的肠道炎症可以通过血液循环将炎症因子传递到大脑，激活大脑中的小胶质细胞，产生神经炎症。神经炎症可以影响大脑的神经递质系统、神经可塑性等，进而导致抑郁症的发生。
七、精神益生菌作为治疗抑郁症的策略的可行性及机制
（一）可行性
安全性精神益生菌作为一种天然的微生物，通常具有较高的安全性。与传统的抗抑郁药物相比，益生菌的副作用相对较小。在临床研究中，大部分患者对益生菌的耐受性良好。
多靶点作用精神益生菌可以通过调节肠道微生物群落、影响肠 - 脑轴的信号传导、调节 5 - HT 系统等多个靶点发挥作用。这种多靶点的作用方式可能比单一靶点的药物治疗更有效，尤其适用于抑郁症这种复杂的疾病。
（二）作用机制
调节肠道微生物群落精神益生菌通过调节肠道微生物群落的结构和功能，恢复肠道微生物的平衡，进而改善抑郁症的症状。例如，通过增加有益菌的丰度，减少有害菌的数量，调节肠道微生物的代谢产物，从而影响肠 - 脑轴的信号传导。
调节神经递质系统精神益生菌可以直接或间接地调节神经递质系统，特别是 5 - HT 系统。通过促进 5 - HT 的合成与释放，调节 5 - HT 受体的活性等方式，改善抑郁症患者的情绪和认知功能。
调节免疫系统精神益生菌可以调节肠道免疫系统的功能，减轻肠道炎症，进而减少炎症因子对大脑的影响。通过调节免疫细胞的活性、分泌细胞因子的种类和数量等方式，维持肠道免疫稳态，从而改善抑郁症的症状。
八、肠道微生物在调控心理健康中的重要角色
（一）心理健康的肠道微生物特征
有益菌与心理健康研究发现，某些有益菌的丰度与心理健康密切相关。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的数量增加与较低的抑郁和焦虑症状相关。这些有益菌可能通过调节肠道微生物群落的平衡、产生有益的代谢产物、影响肠 - 脑轴的信号传导等方式，对心理健康产生积极影响。
有害菌与心理健康相反，某些有害菌的存在可能与心理健康问题相关。例如，一些产毒素的细菌可能导致肠道炎症，进而影响大脑的神经活动，增加抑郁症的发生风险。
（二）肠道微生物与心理应激的关系
心理应激对肠道微生物的影响心理应激可以导致肠道微生物群落的改变。例如，在慢性应激条件下，肠道微生物的多样性可能降低，有益菌的丰度可能减少，有害菌的数量可能增加。这种肠道微生物群落的改变可能是心理应激导致心理健康问题的机制之一。
肠道微生物对心理应激的调节作用肠道微生物也可以调节机体对心理应激的反应。例如，某些益生菌可以增强机体的抗压能力，减轻心理应激对心理健康的负面影响。这种调节作用可能是通过调节神经内分泌系统、免疫系统等实现的。
九、结论与展望
（一）研究总结
通过基于肠 - 脑轴的研究发现，精神益生菌在抑郁症的治疗中具有巨大的潜力。精神益生菌可以通过调节肠道微生物组成，促进 5 - HT 的合成与释放，影响肠 - 脑信号传导途径等多种方式，改善抑郁症症状。这些发现为抑郁症的治疗提供了新的思路和方法。
（二）研究展望
深入机制研究虽然目前已经取得了一些关于精神益生菌介导 5 - HT 调控抑郁症作用机制的研究成果，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，需要深入研究精神益生菌与肠道微生物之间的相互作用机制、精神益生菌对 5 - HT 系统的具体调节机制、肠 - 脑轴信号传导途径的详细分子机制等。
临床应用研究未来的研究需要进一步开展临床应用研究。例如，需要确定不同类型抑郁症患者适合的精神益生菌种类和剂量、精神益生菌与传统抗抑郁药物的联合应用效果、精神益生菌治疗抑郁症的长期疗效和安全性等。
个性化治疗由于每个人的肠道微生物群落结构和功能存在差异，因此需要开展个性化治疗的研究。例如，通过分析患者的肠道微生物群落特征，为患者提供个性化的精神益生菌治疗方案，以提高治疗效果。
