医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
衰老、炎症与癌症：新研究揭示的关联与治疗
癌症的发生率会随年龄增加而逐渐提升（图片来源：参考资料[1]，Credit: National Cancer Institute）
在日常生活中，癌症的发生是一个复杂的过程，涉及多种风险因素。我们知道，接触过多的致癌物质、饮酒、吸烟、不良饮食习惯以及被某些病原体感染等情况都可能增加患癌的几率。对于这些风险因素，我们可以通过改变生活方式、加强防护等措施有意识地进行避免。然而，有一种风险因素是不可避免的，那就是衰老。
根据美国国立卫生研究院的统计数据，癌症的发生率与年龄之间存在着明显的正相关关系。在年龄低于 20 岁的群体中，每 10 万人的癌症病例数相对较少，少于 25 人。随着年龄的增长，到 45 - 49 岁群体中，癌症病例数上升到每 10 万人中约 350 人。而在 60 岁以上的群体中，该数字更是大幅增加，达到每 10 万人中超过 1000 人，并且随着年龄的进一步增加还会继续上升。
衰老、炎症与癌症：新研究揭示的关联与治疗
目前，对于这种随着年龄增长癌症发生率升高的现象，研究人员有一定的认识。一方面，随着年龄的增长，个体在生命过程中会逐渐累积过多的遗传突变负担，这些突变可能影响细胞的正常功能和调控机制。同时，个体也会暴露于过量的环境促发因素中，这些因素可能对细胞造成损伤，增加癌症发生的风险。另一方面，炎症在老年个体癌症发生过程中也起着关键的驱动作用。我们知道，免疫系统在正常情况下是保护身体免受疾病侵害的重要防线。然而，随着年龄的增长，免疫系统的功能和特性会发生变化，原本用于保护身体的免疫系统在一定年龄阶段却可能变成了促进癌症发生的因素。目前，对于这种变化背后的具体机制，我们仍然缺乏足够的证据。
衰老、炎症与癌症：新研究揭示的关联与治疗
年老小鼠的肿瘤进展要快于年轻小鼠（图片来源：参考资料[1]）
近期，西奈山伊坎医学院的科学家在《科学》杂志上发表了一篇重要的论文。在研究中，他们发现随着年龄的增长，肿瘤组织中会累积过度的髓样前体细胞。这些髓样前体细胞的存在并不是对身体有益的，它们会导致炎症因子白介素 - 1α（IL - 1α）的水平显著升高。IL - 1α 水平的升高会引发一系列的反应，其中包括增加破坏性的炎症反应。这种炎症反应会对肿瘤微环境产生影响，减少具有抗肿瘤活性的免疫细胞数量。例如，会使一些能够直接攻击肿瘤细胞的免疫细胞如细胞毒性 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞等的数量减少，从而为肿瘤细胞的生长创造了有利的条件，促进了肿瘤的生长。
基于这些发现，研究人员进一步探索了治疗的可能性。他们发现，使用一种原本用于治疗类风湿病性关节炎的药物 —— 阿那白质素（anakinra）可以有效地降低 IL - 1α 的水平。通过降低 IL - 1α 的水平，能够阻断肿瘤细胞生长所依赖的促癌信号，从而为老年群体的肿瘤治疗提供了全新的策略。
在小鼠模型实验中，研究人员对年轻和老年小鼠的肺部组织进行了分析。他们发现老年小鼠肺部的血管渗透性有所增加，这可能导致肿瘤细胞更容易进入血液循环，发生转移。同时，他们还发现老年小鼠肺部中具有积极免疫效应的树突细胞、效应 T 细胞和 NK 细胞的数量都有所减少。这些免疫细胞在正常情况下能够识别和攻击肿瘤细胞，它们数量的减少使得癌细胞更容易发生免疫逃逸，逃脱免疫系统的监视和攻击。为了进一步验证这些现象，研究人员构建了肺部肿瘤小鼠模型。在相同的肿瘤构建条件下，他们发现老年小鼠的肿瘤进展速度普遍要比年轻小鼠更快。这种差异表明，衰老的免疫系统在肿瘤的发生和发展过程中起着重要的作用。
在另一组实验中，研究人员进行了骨髓移植实验。他们首先在不同年龄的小鼠之间进行骨髓移植，然后再进行肿瘤构建。结果发现，提前移植了老年小鼠骨髓的年轻小鼠，其肿瘤生长速度明显比对照组更快。这些年轻小鼠的肺部肿瘤特征与年老个体相似，表现为细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞的数量减少。相反，如果老年小鼠接受了年轻小鼠的骨髓移植，这些老年个体的肿瘤负担会明显减轻，其肿瘤特征与未经额外处理的年轻肿瘤小鼠相当。
研究人员对不同年龄段的肿瘤样本进行了分析。他们发现，与年轻个体相比，老年小鼠的肿瘤中 IL - 1α 水平明显增加。进一步的研究表明，这种增加是由于衰老时造血系统的 DNA 甲基转移酶 3A（DNMT3A）下降所导致的。研究的通讯作者 Matthew D. Park 博士指出，这种炎症通路的异常升高具有破坏性，它不仅会刺激肿瘤的生长，例如促进肿瘤相关巨噬细胞的产生，还会抑制其他具有抗肿瘤效应的免疫细胞的活性。
值得注意的是，研究者发现老年时的癌症风险与 IL - 1α 密切相关。这意味着通过阻断该炎症通路，有可能逆转破坏性的炎症过程，从而延缓肿瘤的进展。阿那白质素作为一种 IL - 1 阻断剂，在小鼠体内实验中已经证明了其有效性。这表明这种药物具有潜在的肿瘤治疗价值，尤其是在降低老年人的癌症风险和抑制肿瘤发展方面可能具有重要的作用。
从更广泛的意义上来说，这项研究为我们理解衰老、炎症和癌症之间的关系提供了新的视角。它提示我们，在癌症的预防和治疗中，除了关注传统的致癌因素和治疗方法外，还应该考虑到年龄因素以及免疫系统的变化。对于老年人来说，由于其免疫系统的特殊性，针对炎症通路的治疗可能是一种有效的肿瘤治疗策略。
在未来的研究中，我们还需要进一步深入探讨衰老过程中免疫系统的变化机制，以及炎症与癌症之间的详细作用机制。这将有助于我们开发出更加有效的治疗方法和预防措施，为老年人的健康提供更好的保障。同时，我们也需要在临床实践中进一步验证阿那白质素等药物在老年肿瘤患者中的治疗效果，探索最佳的治疗方案和用药剂量等问题。
总之，这项研究为我们揭示了衰老、炎症与癌症之间的紧密联系，为老年肿瘤的治疗提供了新的思路和方法。随着研究的不断深入，我们有望在这个领域取得更多的突破，为改善老年人的健康状况和提高肿瘤治疗的效果做出更大的贡献。
参考资料：
[1] Risk Factors for Cancer. Retrieved September 9, 2024 from https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk
[2] Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺-driven emergency myelopoiesis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adn0327
[3] Novel study reveals how aging immune system fuels cancer growth, potentially opening new avenues for prevention. Retrieved September 9, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1056809
