医学故事.健康 中华医学会理事 神经外科教授
肿瘤突变负荷：临床实用性、挑战和新出现的改进
肿瘤突变负荷（TMB）是指癌症基因组中存在的体细胞非同义突变总数，它在不同癌症类型之间和内部存在差异。近年来，TMB 作为一种预测生物标志物，在免疫检查点抑制剂治疗反应中的作用备受关注。
最初的回顾性和前瞻性研究表明，TMB 可以作为预测免疫检查点抑制剂疗效的指标。基于 Keynote - 158 试验的数据，pembrolizumab 已被批准用于 TMB 高的肿瘤患者。然而，该试验结果在所有癌症类型中的适用性以及 TMB 的最佳阈值仍有待确定。目前，TMB 的研究主要沿着以下三个方向进行：
一是通过严格的质量控制措施来增强 TMB 评估。在实验室过程中，需要注意一些混淆因素，如有限的检测面板范围和低肿瘤纯度等。为了确保 TMB 评估的准确性，必须采取措施来减轻这些因素的影响。例如，选择更广泛的基因检测面板，以更全面地检测肿瘤中的突变情况。同时，提高肿瘤样本的纯度，减少正常细胞的干扰，也有助于更准确地评估 TMB。
二是通过引入创新概念来完善传统的 TMB 框架。除了总 TMB 之外，一些新的概念如克隆 TMB、持续性 TMB、HLA 校正的 TMB、肿瘤新抗原载量和突变特征等，正在被纳入 TMB 的研究中。克隆 TMB 关注的是肿瘤中的主要克隆突变，这些突变可能对肿瘤的生长和免疫反应产生更重要的影响。持续性 TMB 则考虑了突变在肿瘤发展过程中的持续存在情况，因为一些突变可能在肿瘤的早期阶段出现，但随着时间的推移可能不再活跃。HLA 校正的 TMB 考虑了人类白细胞抗原（HLA）的差异对肿瘤免疫反应的影响，因为 HLA 负责呈递肿瘤抗原给免疫系统。肿瘤新抗原载量是指肿瘤中能够被免疫系统识别为异物的新抗原的数量，这些新抗原可能是免疫治疗的重要靶点。突变特征则是指肿瘤中突变的模式和特征，不同的突变特征可能与肿瘤的病因、发展和治疗反应相关。
三是将 TMB 与其他生物标志物进行整合。PD - L1 表达、微卫星不稳定性、免疫基因表达谱和肿瘤免疫背景等生物标志物与 TMB 一起，可以提供更全面的肿瘤免疫特征信息。PD - L1 表达是一种常用的免疫治疗生物标志物，它与 TMB 结合可以更好地预测免疫治疗的疗效。微卫星不稳定性是指肿瘤基因组中微卫星序列的不稳定，它与 TMB 一起可以帮助筛选出对免疫治疗反应较好的患者。免疫基因表达谱可以反映肿瘤微环境中免疫细胞的活性和功能，与 TMB 结合可以更深入地了解肿瘤的免疫状态。肿瘤免疫背景则包括肿瘤浸润淋巴细胞、免疫细胞亚型分布等信息，与 TMB 结合可以更全面地评估肿瘤的免疫反应能力。
TMB 在癌症发病机制和免疫系统识别肿瘤的能力中起着关键作用。深入理解 TMB 的基本原理和持续进化对于肿瘤学领域至关重要。癌症的发生是一个多因素的过程，其中基因突变是一个重要的驱动因素。TMB 的高低反映了肿瘤基因组的不稳定性和突变负荷，高 TMB 的肿瘤可能具有更多的新抗原，从而更容易被免疫系统识别和攻击。免疫系统通过识别肿瘤细胞表面的抗原，启动免疫反应来清除肿瘤。TMB 高的肿瘤可能会产生更多的肿瘤特异性抗原，这些抗原可以被 T 细胞识别并引发免疫反应。然而，肿瘤也会发展出一些机制来逃避免疫系统的攻击，如表达 PD - L1 等免疫抑制分子。因此，综合考虑 TMB 和其他生物标志物，可以更准确地评估肿瘤的免疫状态，为免疫治疗的选择和疗效预测提供更有力的依据。
在临床实践中，TMB 的检测和应用仍面临一些挑战。首先，TMB 的检测方法需要标准化，以确保不同实验室之间的结果具有可比性。目前，有多种检测 TMB 的方法，包括全外显子测序、靶向测序和基于机器学习的算法等。每种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法。其次，TMB 的阈值确定仍然存在争议。不同的癌症类型和治疗方案可能需要不同的 TMB 阈值来预测疗效。此外，TMB 只是一个预测生物标志物，它不能完全代表肿瘤的免疫状态，还需要结合其他临床因素进行综合评估。
尽管存在挑战，但 TMB 的研究仍在不断取得进展。随着技术的不断改进和研究的深入，我们对 TMB 的理解将更加深入，它在肿瘤治疗中的应用也将更加广泛和精准。未来，我们有望通过 TMB 和其他生物标志物的联合应用，实现个性化的肿瘤治疗，提高患者的治疗效果和生活质量。
总之，肿瘤突变负荷是一个具有重要临床意义的生物标志物，它在免疫检查点抑制剂治疗反应的预测中具有潜在的应用价值。通过加强质量控制、完善 TMB 框架和与其他生物标志物整合，我们可以更好地发挥 TMB 的作用，为肿瘤患者提供更精准的治疗方案。同时，我们也需要继续深入研究 TMB 的基本原理和临床应用，以应对不断出现的挑战和问题。
