医学故事.红蓝融合 中华医学会理事 神经外科教授
癌症免疫疗法（ immunotherapy）是一种利用病人的免疫系统杀死肿瘤细胞的治疗方法，它在治疗某些肿瘤方面取得了成功，但患者经常出现慢性炎症和免疫抑制，这可能会限制治疗效果。两项独立的临床试验研究了使用一种叫做JAK抑制剂的药物来降低炎症是否能提高癌症患者抗PD-1免疫疗法的疗效。Mathew等人进行了一项2期试验，研究该药物联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方法。在pembrolizumab单抗治疗后延迟给予伊他替尼（itacitinib）可改善治疗反应。Zak等人在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行了1/2期试验。ruxolitinib和nivolumab的联合治疗改善了先前检查点阻断（checkpoint blockade）免疫治疗失败的患者的临床疗效。
激酶新发现
JAK激酶介导细胞因子相关的信号通路，具有细胞增殖、分化、凋亡及免疫调控作用。JAK抑制剂潜力巨大，用于自身免疫性疾病、风湿性关节炎等领域。
Science 期刊同期发表两篇重磅临床研究论文，证实JAK抑制剂联合免疫检查点抑制剂，能够逆转T细胞耗竭，增加抗肿瘤T细胞和NK细胞数量，显著增强PD-1抑制剂治疗肺癌和淋巴瘤的效果。
国产JAK抑制剂弯道超车，戈利昔替尼（由迪哲医药研发）成为全球首个治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者创新药。
JAK激酶家族
从实验室到临床研究
JAK（Janus kinase）属于非受体酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。这些激酶在胞内信号传导中具有关键作用，尤其是细胞因子、生长因子等介导的信号通路，如JAK-STAT。
JAK-STAT在细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调控等方面扮演着至关重要的角色。JAK激酶蛋白通过与跨膜受体结合，参与细胞外信号传递，并通过磷酸化STAT蛋白来调节基因表达。JAK激酶结构域使JAK能够磷酸化蛋白质。
JAK抑制剂焕发“第二春”，成为癌症治疗新希望
JAK信号通路的潜在药物靶点
（参考文献：doi: 10.1038/s41392-021-00791-1）
靶向JAK激酶的药物已广泛用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等领域，主要类型为JAK抑制剂。JAK抑制剂的主要作用机制是选择性地抑制JAK激酶的活性，进而阻断JAK-STAT信号通路。
JAK抑制剂潜力巨大。2011年全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，目前全球范围内共有11款获批上市。据弗若斯特沙利文预计，2030年JAK抑制剂市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。
Science背靠背：发现免疫治疗不可能的“强援”
JAK抑制剂竟能大幅增强PD-1抑制剂治疗肺癌和淋巴瘤的效果
2024年6月，国际顶尖学术期刊 Science 同期发表两篇重磅研究论文，对JAK抑制剂（JAKi）与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗霍奇金淋巴瘤（HL）、非小细胞肺癌（NSCLC）的临床进展进行介绍。
这两项研究数据均显示，JAK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法能够带来更显著的抗癌效果，尤其是增加抗肿瘤T细胞和NK细胞数量，逆转T细胞耗竭状态，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。
众所周知，JAK抑制剂主要用于抑制免疫细胞的异常激活，治疗免疫相关疾病。它怎么成了免疫检查点抑制剂的“强援”呢？研究发现，可能与干扰素IFN有关。
炎症是癌症的标志，也是产生抗肿瘤免疫反应所必需的。IFN是一类抗病毒和抗肿瘤的细胞因子，CD8+T细胞分泌IFN-γ用于杀伤肿瘤。但在肿瘤微环境中IFN长期高水平表达，会造成T细胞耗竭。JAK信号通路介导IFN的传导，因此，JAK抑制剂成为减少T细胞耗竭的关键。研究发现，JAK抑制剂可以阻止Ⅰ型干扰素（IFN）造成的T细胞耗竭，与免疫检查点抑制剂联用可恢复T细胞的抗肿瘤活性。
JAK抑制剂与免疫检查点抑制剂联用进一步增强霍奇金淋巴瘤患者的无进展生存率，近一半患者肿瘤进展消失。
JAK抑制剂焕发“第二春”，成为癌症治疗新希望
在这项1期临床试验中，研究团队使用芦可替尼（JAK1和JAK2抑制剂）和抗PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗19名对免疫检查点抑制剂无反应或耐药的霍奇金淋巴瘤患者。总反应率（ORR）为53%，其中6人表现出完全缓解，4人表现出部分缓解。联合治疗2年后，患者总体生存率达到87%，远远高于单独使用免疫检查点抑制剂的23.8%的总体生存率。患者的无进展生存率为46%，近一半患者检测不到癌症进展标志物。
JAK抑制剂焕发“第二春”，成为癌症治疗新希望
JAK抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌，中位无进展生存期达23.8个月，疗效显著提升。
研究团队招募了21名PD-L1表达≥50%的一线转移性非小细胞癌症（NSCLC）患者进行2期临床研究。按照试验不同进展周期为患者提供免疫检查点抑制剂或伊他替尼（JAK抑制剂）治疗。结果显示，联合治疗12周ORR为62%。接受联合疗法患者的中位无进展生存期达到23.8个月，而其他单独使用免疫检查点抑制剂的无进展生存期只有6.5-10.3个月。缓解持续时间未达到，意味着患者疗效持续时间较长。
JAK抑制剂焕发“第二春”，成为癌症治疗新希望
以上两项临床试验结果支持JAK抑制剂与免疫检查点抑制剂联用能够带来更强的抗癌效果，同时表明JAK抑制剂除了治疗炎症性疾病外，还有更多的适应症值得挖掘。
独辟蹊径，获NMPA批准上市
国产JAK抑制剂成为全球首个治疗PTCL创新药
2024年6月，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准迪哲医药1类创新药戈利昔替尼胶囊（商品名：高瑞哲）上市，单药用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。戈利昔替尼已获美国FDA快速通道认定。
戈利昔替尼是新一代口服、高选择性JAK1抑制剂，不同于全球聚焦自身免疫性疾病的100多项JAK抑制剂临床研究，独特的专注于T细胞淋巴瘤治疗。它是一款专为PTCL设计的激酶抑制剂，填补了该领域近10年没有创新药上市的空档。
戈利昔替尼创新性的通过靶向JAK-STAT通路治疗PTCL的先河，以独特的“两氢键一盐桥”全新分子结构实现了对JAK1的极高选择性（比JAK2等其他激酶高200-400倍），高效抑制PTCL的同时还能提高治疗安全性和耐受性。戈利昔替在体内半衰期长达50小时，实现对肿瘤持续稳定的强效抑制。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种源自胸腺后成熟T/NK细胞的恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤。PTCL发病机制复杂、异质性强、侵袭性高。相比于西方国家，我国PTCL患者群体较大。复发/难治性（r/r）PTCL尚无标准治疗方案，且生存率较低，3年生存率（OS）不超过30%，中位OS仅为5.8个月。
此次获批基于戈利昔替尼在全球关键性临床研究“JACKPOT8 PartB”的卓越数据。结果显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL的客观缓解率（ORR）为44.3%，完全缓解率（CR）为23.9%，中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月，均是既往靶向治疗方案的2倍。今年2月公布的数据显示中位OS达到24.3个月，患者生存期更长。
迪哲医药的戈利昔替尼独辟蹊径，实现弯道超车。其他JAK抑制剂，如泽璟制药的吉卡昔替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、信达生物的伊他替尼等紧随其后，处于临床研究3期或申请上市阶段。
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）特色JAK激酶产品
作为全球激酶蛋白重要供应商，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）拥有超过20年酶蛋白开发和生产经验。为支持JAK抑制剂的开发，提供多种高活性、高纯度JAK激酶蛋白，推动精准治疗的发展。
