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乙酰胆碱通过广泛的胆碱能神经支配调节多种认知功能。然而，特定的胆碱能亚群、回路和识别记忆的分子机制在很大程度上仍然未知。
2024年8月26日，清华大学鲁白及首都医科大学Yang Feng共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Ngfr+ cholinergic projection from SI/nBM to mPFC selectively regulates temporal order recognition memory”的研究论文，该研究表明，Meynert (nBM)-内侧前额叶皮层(mPFC)回路的无名质(SI)/基底核中的Ngfr+胆碱能神经元选择性地支持近期判断。
神经生长因子受体(Ngfr-/-)的缺失降低了SI/nBM-mPFC回路中胆碱能神经元的兴奋性，但没有降低内侧隔(MS)-海马通路中的胆碱能神经元的兴奋性，并损害了时间顺序记忆，但没有损害新物体和物体位置识别。Ngfr在Ngfr-/-SI/nBM中的表达恢复了缺失的时间顺序记忆。纤维光度法显示，乙酰胆碱在mPFC中的释放不仅可以预测物体的接触，还可以介导物体的近距判断，而这种乙酰胆碱释放在Ngfr-/-mPFC中不存在。在ChAT-Cre小鼠中，SI/nBM投射到mPFC的化学发生和光遗传抑制减少了mPFC乙酰胆碱的释放，并恶化了时间顺序识别。由于KCC2介导的氯离子梯度紊乱，胆碱能活性受损导致GABA能输入到mPFC锥体神经元的去极化移位。最后，乙酰胆碱信号的增强上调了KCC2水平，恢复了GABA能驱动力，并挽救了Ngfr-/-小鼠的时间顺序识别缺陷。因此，依赖于Ngfr的SI/nBM-mPFC胆碱能回路是时间顺序识别记忆的基础。
除BF外，胆碱能神经元还分布在脑干、丘脑、纹状体和皮层等多个脑区，并调节睡眠、注意力、情绪和记忆等多种生理功能。现代神经科学的一项重要任务是确定胆碱能神经元的功能异质性及其在每个解剖边界内的分子特征。在发育过程中，在不同的转录控制下，尾侧的胆碱能神经元是早生的(SI/nBM)，而尾侧的胆碱能神经元是晚生的(MS/DB)。BF胆碱能投射神经元的输出和功能也被指定，具体来说，MS、VP和DB胆碱能神经元形成功能簇，主要投射到海马体、副海马体、嗅球和中线皮层结构。相比之下，SI和nBM亚群主要支配新皮层和杏仁核。虽然BF胆碱能亚群表现出广泛的异质性，但不同胆碱能亚群的功能意义仍然难以捉摸。
BF胆碱能神经元的分化是由来自投射靶的神经营养因子支持的。因此，胆碱能神经元表达用于信号转导的神经营养受体，包括NGFR(也称为p75NTR)、TRKA、TRKB和TRKC。其中，NGFR在大脑发育过程中表现出显著的表达模式变化。在胚胎阶段，NGFR在许多类型的神经元中表达，但其表达在出生后急剧下降。细胞培养实验表明，脑源性神经营养因子(BDNF)的前体proBDNF激活NGFR可导致轴突塌陷、树突萎缩和脊柱萎缩。神经系统的正常发育似乎需要proBDNF-NGFR和成熟的BDNF-TrkB信号之间的平衡。在成人大脑中，NGFR在BF胆碱能神经元中稳定且几乎完全表达。NGFR是否调节BF胆碱能神经元的存活和功能尚不清楚。不同Ngfr基因敲除小鼠的BF胆碱能神经元数量均有增加和减少。NGFR对细胞死亡的明显影响似乎与其在成人脑BF胆碱能神经元中的选择性高表达不一致，这表明NGFR的主要功能可能不是这些神经元的存活。
识别记忆的综合胆碱能调节的分子和回路机制是什么?研究阐明了Ngfr+胆碱能投射神经元的功能特异性，并研究了它们对三种类型识别的选择性调节。利用单细胞RNA测序数据，表征了不同解剖边界的胆碱能亚群的分子特征。化学遗传学和光遗传学操作胆碱能电路来确定胆碱能神经支配的差异效应在近期判断。为了解乙酰胆碱信号是如何在时间顺序上帮助区分物体的，研究用先进的高灵敏度乙酰胆碱传感器监测了乙酰胆碱的动态，并结合了识别过程中的详细行为变化。此外，进行了一系列电生理记录，以揭示胆碱能活性在形成GABA能传输极性中的作用，GABA能传输极性介导近期判断。综上所述，研究结果表明Ngfr+ SI/nBM-mPFC电路选择性地调节识别记忆中的近因判断。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51707-w
