医学故事.红蓝融合 中华医学会理事 神经外科教授
Nature子刊：揭示在控制稳态进食和享乐性进食的关键神经元
进食一是为了满足营养需求，二是为了追求愉悦，这两者都受复杂神经网络调控。虽然饥饿驱动的稳态进食对生存至关重要，但追求享乐性进食却加速了肥胖及代谢疾病的发生，因此深入了解控制稳态和享乐性进食的神经机制对开发新的抗肥胖策略至关重要。这篇文章首次详细报道了位于基底前脑的布罗卡斜带 区（diagonal band of Broca，DBB）的 前脑啡肽神经元（proenkephalin neuron）在通过调节下丘脑不同核团在控制稳态和享乐性进食中的关键作用，为开发针对饮食失调和肥胖的创新干预措施提供了新的理论依据和研究方向。
民以食为天。进食行为主要受到两种因素的影响：一是为了满足营养需求的稳态进食，二是为了追求愉悦的享乐性进食，这两者都受到复杂的神经网络调控。虽然饥饿驱动的稳态进食对生存至关重要，但追求愉悦的享乐性进食却加速了肥胖及相关代谢疾病的发生。因此，更深入地理解控制稳态和享乐性进食的神经机制对于开发新的抗肥胖策略至关重要。
下丘脑包括室旁核、外侧下丘脑等核团，其在维持正常食欲和机体能量平衡中发挥重要作用。近年的研究表明，位于基底前脑的布罗卡斜带（DBB）核团在调控稳态进食中也具有重要作用。然而，DBB核团是否参与调节高糖高脂引起的享乐性进食尚不清楚。
2024年8月7日，美国贝勒医学院徐勇教授和何洋教授团队（刘海兰博士为本文第一作者）合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Distinct basal forebrain-originated neural circuits promote homeostatic feeding and suppress hedonic feeding in male mice 的研究论文。
该研究首次详细报道了DBB核团前脑啡肽神经元（Penk神经元）在控制稳态进食和享乐性进食中的关键作用。
Nature子刊：揭示在控制稳态进食和享乐性进食的关键神经元
首先，研究团队通过免疫荧光和在体钙信号记录发现，饥饿小鼠摄入普通食物或饱腹小鼠摄入高糖高脂食物均可显著增加DBB核团前脑啡肽神经元的活性。接着，研究团队运用渐变折射率透镜（GRIN lens）实验记录单个神经元活性，发现其中一类DBB前脑啡肽神经元在空腹状态下对普通饮食显示出强烈的钙信号增加，而在饱食状态下对高糖高脂饮食的反应则较弱。另一类DBB前脑啡肽神经元在小鼠检测到高糖高脂时表现出显著的钙信号增加，但无论小鼠是饱食还是空腹状态，对普通饮食的反应都很小。
通过病毒示踪实验，研究提示进一步揭示DBB前脑啡肽神经元可投射至下丘脑的室旁核和外侧下丘脑。在体钙信号记录显示，与室旁核相连接的DBB前脑啡肽神经元在饥饿状态下可被普通食物所激活，但在饱腹状态下对高糖高脂食物没有反应。接下来，研究团队使用光遗传学方法特异性激活投射至室旁核的DBB前脑啡肽神经元，发现激活该类神经元可增加稳态进食。类似地，研究团队还观察到投射至外侧下丘脑的DBB前脑啡肽神经元能够特异性地被高糖高脂食物所激活，但无论在饥饿或饱腹状态下，对普通食物的反应都较弱。光遗传学方法激活这些神经元可有效抑制高糖高脂饮食的摄取。上述结果表明，在饥饿状态下，食物刺激能够增加投射至室旁核的DBB前脑啡肽神经元的活性，从而促进稳态进食。在饱腹状态下，高糖高脂饮食可激活投射至外侧下丘脑的DBB前脑啡肽神经元，从而抑制对高糖高脂饮食的摄取。
最后，为了深入研究DBB前脑啡肽神经元在整体能量调节中的作用，研究团队通过病毒注射的方法敲除小鼠DBB中的前脑啡肽神经元，并给予普通饮食和高糖高脂饮食。结果显示，敲除此类神经元降低小鼠普通饮食摄取、增加高糖高脂饮食摄入，导致体重快速增加、同时损害糖耐量和胰岛素敏感性。因此，DBB前脑啡肽神经元在控制稳态和享乐性进食以及维持机体能量稳态中发挥重要作用。
综上所述，该研究通过使用病毒示踪、在体钙信号记录、光遗传学等技术，深入阐明了DBB前脑啡肽神经元在通过调节下丘脑不同核团控制稳态和享乐性进食中的关键作用。这一发现为开发针对饮食失调和肥胖的创新干预措施提供了新的理论依据和研究方向。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01099-4
