医学故事.红蓝融合 中华医学会理事 神经外科教授
对核糖体靶向大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics）日益增长的耐药性限制了它们的临床应用，并敦促人们寻找更好的化合物。大环内酯类药物是具有喹诺酮（quinolone）侧链的合成大环内酯衍生物，结构类似于靶向DNA拓扑异构酶的氟喹诺酮类药物。虽然macrolone类药物显示出增强的活性，但它们的作用方式仍然未知。这篇文章展示了核糖体结合大环内酯的第一个结构，表明大环内酯部分占据了核糖体出口通道中的大环内酯结合位点，而喹诺酮部分则与通道建立了新的相互作用。在体外实验中，macrolone类药物能有效抑制核糖体和DNA拓扑异构酶。然而在细胞中，它们要么靶向核糖体，要么靶向DNA旋切酶，要么同时靶向两者。与单独使用大环内酯类或氟喹诺酮类抗生素相比，双靶向大环内酯类抗生素更不容易筛选（select）携带靶点突变的耐药细菌或激活可诱导的大环内酯类耐药基因。此外由于macrolone类药物与erm修饰的核糖体结合，它们即使对具有构成性（macrolone）erm抗性基因（resistance gene）的菌株也能保持活性。
抗生素耐药性已经成为当下不容忽视的公共卫生问题，据世界卫生组织估计，2019年全球与抗生素耐药相关的死亡案例接近500万。尽管耐药菌是细菌在寻找全新生存出路中演化而来的，但却给科学家留下了棘手的问题，也让许多细菌感染疾病治疗更具挑战。
最近，《自然-化学生物学》杂志上，伊利诺伊大学芝加哥分校的研究者确认了对抗耐药菌的全新武器，他们研究了一类名为macrolone的分子，结果发现该分子可以通过两种方式攻击和杀死致病菌，从而极大降低了细菌演化出完全耐药特征的概率。
macrolone新分子让耐药变得几乎不可能
macrolone分子是在大环内酯类分子基础上加工设计而来。早在2010年，研究者发现通过在大环内酯的中央环上添加一个喹诺酮侧链获得的macrolone分子，拥有着强大的抗菌能力且可以对多种耐药菌起效，但科学家不清楚它是如何发挥抗菌作用的。
在新研究中，作者尝试新合成了几种macrolone并对它们与细菌作用的分子结构进行了分析，结果显示macrolone有两种方式抑制细菌功能。一种情况下，macrolone的大环内酯会占据核糖体出口通道的结合部位，随后喹诺酮会重新与通道相互作用，这种过程会直接破坏核糖体的正常功能，影响蛋白合成。此外，macrolone还可以抑制DNA拓扑异构酶的功能，破坏DNA的解链和折叠过程从而影响DNA复制。
macrolone新分子让耐药变得几乎不可能
macrolone可以通过两种方式杀灭细菌（图片来源：参考资料[1]）
作者发现，这两种抗菌方式可以在细菌体内发生任意一种，也可以同时都发生。值得关注的是，研究发现macrolone在有效杀灭实验培养细菌的同时，不会激活任何已知的耐药基因，并且一些耐药性很强的超级细菌，比如肺炎链球菌也会极大被清除。
作者指出，由于macrolone能同时击中两个目标，细菌很难轻易“想出”防御机制，因此也阻止了耐药性发生的可能。研究者估计，细菌要对macrolone产生耐药性“几乎是不可能”的，但也不排除细菌通过更复杂的遗传调控方式来规避macrolone的杀伤效果，因此研究团队计划未来继续优化这类分子，探索其中的抗菌机制，以帮助实现更强大的抗菌能力。
参考资料：
[1] Aleksandrova, E.V., Ma, CX., Klepacki, D. et al. Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms. Nat Chem Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41589-024-01685-3
