医学故事.红蓝融合 中华医学会理事 神经外科教授
基因缺陷引发的肥胖与产后抑郁之谜：TRPC5的作用
肥胖和产后抑郁症（postnatal depression）是全球性的重大健康问题。产后抑郁症在分娩一年内影响到十分之一以上的妇女，并与自杀风险增加有关。在高收入国家，自杀占孕产妇死亡人数的五分之一。与此同时，根据WHO的数据，自1990年以来，成年人肥胖人数增加了一倍多，青少年肥胖人数增加了四倍。这篇文章报道的研究已经确定TRPC5基因是肥胖、行为问题和产后抑郁症的原因。研究人员发现，TRPC5基因缺失或受损会破坏对调节食欲和情绪至关重要的催产素神经元（oxytocin neuron）。这一发现提供了潜在的新疗法，比如使用催产素来缓解症状。研究结果强调了某些行为和条件的生物学基础。
肥胖与产后抑郁，这两种疾病听起来是互不相干的，然而科学家最近发现两者之间其实有着隐秘的基因联系，当一个名为TRPC5的基因出现问题时，既会引发母亲的产后抑郁，也可以让后代产生肥胖和行为异常。
据《细胞》杂志的最新论文，在两个特殊案例分析中，来自贝勒医学院徐勇研究团队与剑桥大学的Sadaf Farooqi研究团队合作发现，有两个没有血缘关系的男孩都在幼年时期表现出了对食物的强烈兴趣，喜欢藏食物、进食也更活跃，同时他们有着肥胖、内分泌失调的情况，等年龄稍大时还表现出过度攻击性和焦虑。
基因缺陷引发的肥胖与产后抑郁之谜：TRPC5的作用
从遗传角度考虑时，作者发现男孩们的母亲都曾患有产后抑郁和肥胖，而父亲没有表现出任何肥胖和行为异常疾病，这不经让作者开始考虑很有可能是X染色体上出现的问题导致了这种情形。
而基因分析结果也印证了他们的猜想，这些男孩X染色体上的TRPC5基因存在缺陷，而男孩的母亲也携带了一条TRPC5基因缺陷拷贝，这种缺陷遗传很有可能是男孩肥胖和行为异常的元凶。但是目前已有的数据库中，有关TRPC5基因的分析样本并不多，为了进一步挖掘TRPC5的功能，他们选择了利用小鼠模型进行后续探索。
首先，作者尝试构建了一批TRPC5缺陷的雄鼠，这些小鼠无一例外都表现出了囤积食物的行为，它们的运动量不多并且能量消耗减少，这也加速了肥胖的发生。与野生型雄鼠相比，实验小鼠还表现出焦虑样行为，社交行为也有所减少，与人类案例中的男孩的表现非常类似。
基因缺陷引发的肥胖与产后抑郁之谜：TRPC5的作用
TRPC5的缺陷让案例中的男孩从小就有囤积食物行为，并且有肥胖症状（图片来源：参考资料[1]）
而换到TRPC5缺陷的雌性小鼠时，作者同样观察到了囤积食物、肥胖的现象，另外当这些小鼠产下后代之后，基本不会与幼鼠产生亲子互动，也不会照顾它们，有着明显的抑郁样行为表现，与母亲报告的产后抑郁类似。小鼠的这些研究结果几乎一一对应了人类中观察到的现象。
但为何仅凭一个基因的缺陷就有着如此大的影响，甚至还能够在亲代与后代群体中引发不同的症状呢？
从基因功能上来说，TRPC5参与了许多感觉信息通路，比如触觉、味觉和温度，这些过程与大脑中的下丘脑联系紧密，因为我们的体温、摄食、血糖调节与内分泌活动都会受到下丘脑调节。
基因缺陷引发的肥胖与产后抑郁之谜：TRPC5的作用
TRPC5缺陷引起不同症状的机制示意图（图片来源：参考资料[1]）
而就在下丘脑中，恰好就存在2种表达TRPC5的关键神经元，其中一种被称作POMC神经元，这种神经元表达了POMC基因，该基因本身就可以控制个体的食欲，减少体重增加。但除此之外，这些神经元绝大多数还高度表达了TRPC5，作者尝试破坏这些神经元的TRPC5之后，小鼠会产生更加活跃的摄食行为，这解释了TRPC5缺陷时为何案例中的男孩会过度进食。
而在另一方面，TRPC5还会在下丘脑的催产素神经元中大量表达，这部分神经元产生的催产素对于情绪调节、社交行为以及母亲的抚育行为至关重要，而在TRPC5缺陷情况下，这部分神经元同样功能失调了，最终引起母亲的抑郁症状以及男孩的焦虑行为。
由此可见，当一个基因缺陷时，在遗传过程中可能引发完全不同的症状。作者认为，这也让这一发现具备多种临床应用潜力，比如TRPC5筛查可能有着多重作用，既可以帮助孕妇识别产后抑郁的风险，也能同时检测幼儿肥胖与过度进食、暴饮暴食是否与TRPC5基因异常有关。
参考资料：
[1] Alterations in human gene TRPC5 cause obesity and postpartum depression. Retrieved July 2, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049947
[2] Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.001
