医学故事.红蓝融合 中华医学会理事 神经外科教授
心血管系统
PD 会合并多种心血管功能异常。神经源性直立性低血压（nOH）是最为常见的一种，不过夜间高血压、卧位高血压、非杓型血压及餐后低血压也能够见到。
PD 患者的心脏去交感神经支配已得到确切证实，在临床实践中可运用 I123-MIBG 闪烁显像来确认，这对于区分 PD 与 MSA（多系统萎缩）很有价值，因为其在 MSA 中大多正常，而在 PD 中大多异常。然而，目前尚不明确这种去交感神经支配是否为血压异常的成因。
（1）直立性低血压
对于 PD 的 nOH，当下存在一些误解。其一，认为 nOH 的存在更支持诊断为 MSA，而非 PD。实际上，nOH 存在于约 30%的 PD 患者中，但并非所有人都表现出显著的 nOH 症状。另一个误解是 nOH 的发生源于使用了 PD 药物，或者 nOH 仅出现在 PD 后期。但众多研究表明 nOH 能够首次出现于 PD 病程的早期。
nOH 最常见的症状是站立时头晕，症状可能短暂或轻微，也可能导致晕厥。除此之外，患者还可能有视物模糊、思维障碍、头颈肩部疼痛、胸闷气短、无精打采等表现。合并 nOH 的 PD 患者存在跌倒风险。反复跌倒，伴或不伴意识丧失的头晕也可能是其表现之一。还有证据显示 nOH 还可能增加 PD 患者认知功能障碍的风险。
nOH 的初始治疗应当包含药物与非药物治疗两个方面。
治疗的第一步是评估患者当前的用药方案，尽量减少或消除药物对直立性血压改变的影响。
非药物治疗：
第二步考虑非药物治疗方法，包括保证充足的盐水摄入，其次应当避免可能升高体温的活动或环境，例如高强度的锻炼、热水浴或桑拿、长时间洗热水澡或长时间暴露于高温环境等。减少静脉充盈的方法可能有效，例如穿戴弹力袜，然而，高至腰部的弹力袜虽然最为有效，但舒适性很差，长期应用存在困难。
由于内脏静脉血管床内储存了人体总血容量的 20%～30%，使用腹部约束带也被证实对治疗 nOH 具有一定疗效，因其更易被患者接受，目前已在临床应用。
其他还有一些有效的非药物治疗方法。例如，快速喝掉两杯 8 盎司玻璃杯的冷水（约 450 ml）可使收缩压增加 20 mmHg 并维持 1～2 小时；“抗压姿势”（Countermaneuvers）也能够通过增加外周血管的阻力而减轻 nOH，这些姿势包括站立时交叉双腿并勒紧，或脚尖站立，或收缩臀部肌肉 30 秒并不断重复；睡眠时头部抬高约 30 度，能够减少清晨起床时发生血压明显下降。
药物治疗：
当 nOH 非药物治疗方式效果不佳时可选用药物治疗，治疗方法包括增加血管内血容量或增加血管舒缩张力。氢化可的松长期用于治疗 nOH，常规剂量为 0.1 mg qd 或 bid。其潜在并发症是卧位高血压，可通过在下午很早的时候服用最后一次药物来尽量减少夜间时刻的血压升高风险。更为重要的是，氢化可的松可能诱发充血性心力衰竭，在既往有心衰病史的患者中应避免使用。
目前有两种被批准使用的可增加血管舒缩张力的药物——米多君与屈西多巴（Droxidopa）。
米多君实际上为药物前体，其代谢物为α1 受体激动剂，能够增加血管阻力。用法为一日一次至三次剂量均可，最大可用至 45 mg/d。由于其存在导致夜间卧位高血压的可能，因此最后一次剂量应当在半下午的时候服用，患者睡眠时也应当抬高头位。其他潜在药物副反应为尿潴留、头皮痒、其他感觉异常及毛发竖立。
屈西多巴为目前最新的治疗 nOH 药物，该药同样为药物前体，在体内转化为去甲肾上腺素，可补充神经元去甲肾上腺素存储。其作用时间较米多君长（其为 6～8 小时，米多君为 2～4 小时），用法通常是一日三次，第三次剂量也在半下午时服用，每日最大剂量为 1800 mg。与米多君类似，该药亦可导致卧位高血压。
除此以外，胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明亦可减轻 nOH，且不加重卧位高血压，但其作用相当轻微，并未广泛应用。另一些药物去氨加压素、奥曲肽、哌醋甲酯及生物碱育亨宾等可在难治性或特殊情况下考虑使用。
（2）餐后低血压
餐后低血压与运动诱发的低血压均有报道存在于 PD 患者中，但倾向于在 MSA 患者中更易出现。餐后低血压可在进食后 15 分钟内发生，且可持续长达 3 小时。以大量碳水化合物为主的食物最易诱发该现象。老年 PD 患者可能尤其容易出现餐后低血压。老年 PD 患者出现便秘、休息时餐前高血压及直立性低血压尤其提示可能同时存在餐后低血压。
（3）非杓型高血压
正常情况下人体血压存在有规律的日间波动，清晨稍高，夜间降低，形成杓形。约 25%的原发性高血压患者这种杓形规律不明显。一些研究提示此类“非杓形”可能与心脏或非心脏靶器官损害风险增加相关。一项针对 40 名 PD 患者的研究显示，非杓型高血压可在 88%的患者中存在。
（4）卧位高血压
除了非杓型高血压，卧位高血压是 PD 中十分常见的另一种血压调节异常。其定义为卧位血压超过 150/90 mmHg。夜间卧位高血压也被称为“夜间高血压”。研究显示 34～46%的 PD 患者存在明显的卧位高血压。卧位高血压可能会增加卒中、心肌梗死及死亡风险。
对于伴有日间 nOH 的 PD 患者，是否治疗卧位高血压是一个难题。一些研究者建议优先处理 nOH，接受一定程度的卧位高血压，这是基于与卧位高血压相关的潜在风险相比，nOH 导致跌倒或晕厥的突发事件更危险，然而，若卧位高血压非常高（如收缩压超过 160～180 mmHg），也应当进行治疗。
可首先采用非药物治疗措施如卧位时抬高头位，若需要使用药物治疗，可选择在睡前使用单次剂量的血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。推荐的治疗包括卡托普利 25 mg 或氯沙坦 50 mg。硝化甘油贴片也是另一种选择，且去除贴片后作用可很快消除，因此也具有较好的实用性。
胃肠道功能障碍
自 James Parkinson 首次描述了 PD 患者的胃肠道功能障碍之后，直至 20 世纪晚期才逐渐得到广泛认知，具体机制目前尚不清楚，Braak 及其同事发现 PD 并非黑质区最先受累，而是橄榄核及迷走神经运动背核最早出现病变，后来研究发现肠道神经系统中存在α突触核蛋白病变，提示 PD 可能实际上源于肠道神经系统，而后通过迷走神经蔓延至中枢神经系统。
近期一些研究发现 PD 患者肠道微生物群改变很显著，提示 PD 最初可能起源于炎症反应。PD 的胃肠道功能障碍包括体重下降、唾液增多、咽下困难、胃排空障碍、小肠动力障碍、肠蠕动频率下降与排便困难。
体重下降
52%的 PD 患者存在体重下降，可能在 PD 运动症状发生前就比较明显。PD 患者体重下降的原因不定，可能与能量消耗增加及摄入减少有关。神经化学或激素因子的作用尚不明确。曾有报道行丘脑底核的深部脑刺激术可增加瘦素与生长激素释放肽水平，从而增加体重。
唾液过多
几乎 90%的晚期 PD 患者都存在显著的唾液分泌过多，而超过 70%的患者该现象存在于 PD 全程。新诊断的 PD 患者也有超过四成存在唾液过多。这并非是唾液分泌过多，而是由口咽部活动迟缓导致的，其引起吞咽动作的不协调、不充分及频率慢。PD 的唾液分泌实际上是减少的。
然而，大多数治疗目标是减少唾液产生。服用抗胆碱能药物有效，但也可能引起一些不良反应如尿潴留、便秘、记忆下降。其中甘罗溴铵由于不能通过血脑屏障，可能不会导致认知功能下降。
为了尽可能减轻胆碱能药物相关副反应，临床上有应用将 1%阿托品滴眼液口服，用法为一次一滴，每日一次或两次。若这种简单的方法无效，可考虑腮腺内注射肉毒素，可减少唾液产生，作用维持数月。
吞咽困难
30～82%的 PD 患者存在明显的主观吞咽困难。虽然晚期 PD 患者更显著，但早期即可出现。在口腔水平，舌肌运动及控制障碍可导致食团很难送至咽喉部，可能需要反复的吞咽动作。咽喉部肌肉的不协调导致误吸风险较高。PD 患者应当进行一系列吞咽困难的评分来进一步明确误吸风险。
PD 吞咽困难的治疗十分艰难。左旋多巴对 PD 的吞咽困难是否有效仍存争议。通过肌肉切开术或注射肉毒素可能可有效治疗环咽肌功能障碍。目前帕金森样吞咽困难的标准治疗方式仍是教导安全的吞咽姿势与技巧的日常生活方式训练。联合呼气肌力量训练也可能可改善 PD 患者的吞咽安全性。
胃排空障碍
PD 患者可能出现药物源性恶心，但也可能源于胃排空能力受损（即胃瘫）。除了恶心，胃瘫还可能导致呕吐、早饱、饭后胃胀及上腹部疼痛。PD 患者发生胃瘫的具体流行病学数据尚不明确，可能出现在整个 PD 病程。
由于左旋多巴在小肠吸收，胃瘫可延迟其吸收，从而改变左旋多巴的药物动力学。左旋多巴在胃不滞留不仅仅导致其起效时间延迟，胃粘液层内的芳香族氨基酸脱羧酶还可将滞留的左旋多巴转化为多巴胺，进而导致药物无效。
多巴胺拮抗剂胃复安是胃瘫的标准治疗药物，但在 PD 患者存在禁忌，因为胃复安可通过血脑屏障进而拮抗脑内多巴胺能递质。多潘立酮（吗丁啉）是无法通过血脑屏障的多巴胺拮抗剂，对治疗 PD 患者的胃瘫有效。然而，近期发现其潜在的心脏毒性，未被美国 FDA 批准使用。
向幽门括约肌处注射肉毒素被证明可安全有效地改善 PD 患者的胃排空障碍，但还需进一步的研究验证。还有一系列药物与非药物方法可能对治疗胃瘫有效，今后可能也可用于 PD 患者。
肠蠕动频率降低
肠蠕动频率降低在 20～77%的 PD 患者中较为明显，目前尚不清楚其是源于肠道神经系统障碍或是中枢神经系统障碍抑或共同机制。便秘为其重要表现，也是 PD 重要的非运动特征。除此以外，肠扭转也为易被忽略的严重并发症。
PD 患者便秘的治疗大致与特发性便秘相同。增加膳食纤维及液体摄入为第一步，可配合使用粪便润滑剂。第二步可使用渗透性泻剂，如聚乙二醇、乳果糖及山梨醇。新型促进胃肠动力药物也可使用，如鲁比前列酮。
非药物治疗方法也可治疗 PD 相关的便秘。功能磁刺激可减少 PD 患者结肠传输时间，腹部按摩也可能有效。特殊的膳食配比也可减轻 PD 患者的便秘。当其他方式均无效时，可使用灌肠治疗，很少考虑手术干预。
排便障碍
三分之二的 PD 患者经历过排便障碍，PD 晚期更常见。主要源于肛门直肠肌及盆底肌群的不协调。此类患者可使用粪便润滑剂使排便更容易，但泻剂通常无效。左旋多巴可能可改善肛门直肠功能。盆底肌群训练、生理反射训练、日常行为方式训练及骶神经刺激为可能有效的非药物方式，但在 PD 中尚无确切研究证实。
泌尿系功能障碍
27%至85%的PD患者存在泌尿系功能障碍。在一项针对545名PD患者的非运动症状调查问卷中，尿急与夜尿是最为常见的非运动症状。泌尿系症状主要分为两大类：刺激性症状，如尿急、尿频、急迫性尿失禁；以及梗阻性症状，如排尿迟缓、尿流变细、排尿费力及尿不尽。
刺激性症状
逼尿肌兴奋性过高及膀胱过度收缩是PD患者常见的泌尿系症状，膀胱逼尿肌过早收缩会产生膀胱充盈的感觉，进而导致尿频、尿急。45%至100%的PD患者可能出现逼尿肌过度兴奋，但并非所有患者都有症状。67%的PD患者的尿动力测验显示膀胱逼尿肌活动性过高。由于黑质多巴胺神经元缺失，脑干排尿中枢的失抑制可能是导致逼尿肌兴奋性过高的原因。
抗胆碱能药物是治疗刺激性膀胱症状的主要手段。毒蕈碱类药物最好避免用于PD患者，因其中枢神经系统的抗胆碱能活性可能导致认知功能障碍。达非那新可能是适合PD患者的抗胆碱能药物，因其难以轻易通过血脑屏障且对位于膀胱的M3受体具有选择性作用，不过目前尚缺乏在PD患者中的相关研究。
索利那新也是一种选择性M3受体拮抗剂，在PD中的探索性临床试验中显示有一定效果。膀胱镜引导下的逼尿肌肉毒素注射曾有报道可有效治疗PD患者的逼尿肌过度兴奋，但患者数量较少。丘脑底核的深部脑刺激术也能够改善下尿路症状。
梗阻性症状
膀胱排空障碍伴尿等待、尿流变细的症状在PD患者泌尿系症状中占27%，其可能是由于膀胱逼尿肌兴奋性下降所致。括约肌运动失常导致尿道逼尿肌及盆底肌群放松延迟，从而导致尿液流出受阻。当出现梗阻性症状时，需警惕其他导致膀胱排空障碍的非神经源性病因，如前列腺增生等。
PD患者梗阻性尿路症状的治疗效果往往不尽人意。若存在前列腺增生，可使用α肾上腺素拮抗剂。对于存在盆底肌群放松迟缓或不完全的患者，皮下注射阿扑吗啡可显著提高对盆底肌群的控制。若存在逼尿肌活性减弱，间断导尿可能是最有效的治疗方法。
性功能障碍
PD患者的性功能障碍由多方面因素导致，如运动症状、年龄、抑郁状态、疼痛及其他潜在因素。一项研究表明，80%的男性患者及79%的女性患者表示存在性行为频率减少的情况，71%的女性患者与44%的男性患者存在性欲降低。79%的PD男性患者存在勃起与射精障碍。
研究发现，cGMP特异的磷酸二酯酶5型抑制剂西地那非在PD男性患者中的安全性和效果较好。然而，西地那非可能会引发直立性低血压。
性欲过度在冲动控制障碍并发症中较为常见，后者主要出现在使用多巴胺激动剂时，但不适当的性行为也可能发生在PD痴呆患者中。
体温调节功能障碍
关于PD患者体温调节障碍的研究较少。PD患者下丘脑及交感神经节中存在Lewy小体，提示这可能是其功能障碍的病理基础。
PD患者可能出现体温敏感，导致肢体皮肤感觉发冷，在冬天尤其明显，可能伴有疼痛及行走困难。血管舒缩反射延迟可能是由周围自主神经受损所引起的，周围与中枢自主神经系统功能障碍共同造成肢端皮肤发凉。PD患者也可能出现皮肤烧灼感，常累及躯干及肢体近端。
发汗异常也可见于PD，如躯干及肢体出汗减少而头颈部出汗增多。高热在PD中较为罕见，曾有报道称其可出现在PD药物突然停药及左旋多巴吸收障碍时，也可能出现在关期。
PD体温调节功能障碍的治疗研究不多。首先应避免暴露在极端气温条件下，抗胆碱能药物会影响发汗，应当避免使用。调整抗帕金森病药物可能有效。丘脑底核的深部脑刺激手术曾被报道可减少发作性大汗。
结论
PD的自主神经功能障碍是重要的非运动症状，会严重影响生活质量。目前，所有自主神经功能都可能受损，包括心血管系统、胃肠道系统、泌尿系统、生殖系统及体温调节系统。一些自主神经系统症状会随着PD经典的运动特征发展而进展，如便秘；另一些功能障碍可能在晚期病程出现。识别PD的自主神经功能障碍至关重要，因为其中一些症状能够得到有效治疗，从而极大地改善PD患者的生活质量。
