周 iNature 2024-06-25 00:00 安徽 听全文
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美国食品和药物管理局(FDA)批准的抗癌药物针对的蛋白质不到200种。
2024年6月24日，复旦大学高强及贝勒医学院章冰共同通讯在Cell在线发表题为“Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets”的研究论文，该研究将临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)的10种癌症类型的1043名患者的蛋白质基因组学数据与其他公共数据集相结合，以确定潜在的治疗靶点。对2,863种可药物蛋白的胰腺癌分析揭示了广泛的丰度范围，并确定了影响mRNA-蛋白相关性的生物学因素。
整合来自肿瘤的蛋白质组学数据和来自细胞系的遗传筛选数据，确定蛋白质过度表达或过度激活驱动的药物依赖性，从而能够准确预测有效的药物靶点。合成致死率的蛋白质基因组鉴定为靶向肿瘤抑制基因丢失提供了一种策略。结合蛋白质基因组学分析和MHC结合预测优先考虑突变KRAS肽作为有前途的公共新抗原。计算鉴定共享肿瘤相关抗原，然后实验确认提名肽作为免疫治疗靶点。这些研究形成了伴随诊断、药物再利用和治疗发展的蛋白质和肽靶点的综合景观。
下一代测序已经彻底改变了癌症研究，导致癌症基因组和转录组的深入表征，这极大地提高了人们对癌症生物学的理解尽管取得了这些进展，但大多数癌症患者仍然接受放疗和化疗，这与显著的复发风险和毒性有关。包括小分子药物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物(ADCs)、蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs)、抗体导向酶前药物治疗(ADEPTs)、癌症治疗疫苗、检查点抑制剂和T细胞治疗在内的靶向治疗有望实现更有效和精确的癌症治疗。因为蛋白质是这些治疗的主要目标，也是癌症驱动基因和表观遗传畸变的功能效应物，蛋白质基因组学-即，基于无偏质谱(MS)的蛋白质组学与基因组学、表观基因组学和转录组学的整合为探索现有和未来的癌症治疗靶点提供了一个强大的框架。
临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)已经对1000多个前瞻性收集的、未经治疗的原发性肿瘤进行了蛋白质基因组学表征，这些肿瘤跨越10种癌症类型，许多肿瘤具有匹配的正常邻近组织。CPTAC泛癌症资源工作组协调了来自10种癌症类型的所有组学数据，用于泛癌症蛋白质基因组学研究。
机理模式图（图源自Cell）
在这项研究中，研究人员将该数据集与其他公共数据集相结合，以阐明癌症治疗的蛋白质靶点。该分析提供了对现有癌症药物靶点的见解，并系统地确定了药物再利用或开发的候选新靶点。这些包括过度表达和过度激活的蛋白质依赖性，与肿瘤抑制基因(TSGs)缺失相关的蛋白质依赖性，以及推定的新抗原和肿瘤相关抗原。该研究为癌症治疗创建了一个蛋白和肽段靶点的全景图，为未来的伴随诊断、药物再利用和新疗法的开发铺平了道路。这一开创性的研究结果展示了蛋白质组学在癌症治疗靶点识别中的巨大潜力，并为个性化医疗带来了新的希望。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00583-X
