医学顾事 中华医学会理事 神经外科教授
深入研究幽门螺杆菌感染，科学提升我国胃癌防治水平
邵欣欣，田艳涛 国家癌症中心
国家癌症中心最新数据显示，2016年我国胃癌新发病例数为39.7万，死亡人数为28.9万[1]，虽然呈持续下降趋势，但疾病负担仍然较重。针对我国目前胃癌现状，除早诊早治外，从病因学上寻找预防胃癌的方法具有重要意义。
胃癌发病机制复杂，涉及遗传、饮食、环境及心理等多种因素。幽门螺杆菌属于革兰氏阴性、螺旋状、单极多鞭毛的杆菌，主要通过口-口途径在人与人之间传播。幽门螺杆菌经口进入胃后穿过胃黏液层，主要分布于胃黏膜组织中，可导致胃炎、胃溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃癌等多种消化系统疾病[2]。Watanabe等[3]利用蒙古沙鼠模型首次验证了幽门螺杆菌可引起胃癌，在其实验中，幽门螺杆菌感染62周后，约37%的蒙古沙鼠发生了胃癌，而未感染蒙古沙鼠中则未发现胃癌。早在1994年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）下属的国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）就将幽门螺杆菌定义为Ⅰ类致癌因子[4]。2021年12月21日，美国卫生及公共服务部（U.S. Department of Health and Human Services，HHS）最新发布的第15版致癌物报告将幽门螺杆菌列为明确致癌物。研究显示，约90%的非贲门胃癌新发病例与幽门螺杆菌感染相关[5,6]。而肠型胃癌几乎均与幽门螺杆菌感染相关[7]。这表明，如果在人群中根除幽门螺杆菌感染，大多数胃癌是可能得到预防的。我国平均幽门螺杆菌感染率为54.76%[8]，了解幽门螺杆菌感染导致胃癌的发生机制，提高胃癌高发地区幽门螺杆菌根除率，对我国胃癌防治工作具有重要意义。
1 幽门螺杆菌在胃内定植的机制
由于胃内为强酸环境，一般细菌很难在胃内定植。当幽门螺杆菌经口进入胃后，会产生大量尿素酶，尿素酶可将尿素水解成CO2和NH4+，从而改变胃内酸性环境，利于幽门螺杆菌在胃内定植。幽门螺杆菌特有的螺旋形状和鞭毛运动有助于其穿透胃黏膜，随后宿主细胞受体与细菌黏附素之间发生特异性相互作用，使幽门螺杆菌在胃内定植[9]。空泡细胞毒素（vacuolating cytotoxin，VacA）可抑制瞬时感受器电位膜通道黏蛋白1（transient receptor potential membrane channel mucolipin 1，TRPML1）活性，从而抑制溶酶体和细菌胞体的自噬杀伤，使幽门螺杆菌得以生存[10]。此外，幽门螺杆菌还可通过多种途径抑制免疫细胞增殖，模仿宿主抗原来逃避免疫系统，造成持久性感染[11]。
2 幽门螺杆菌主要毒力因子
长期幽门螺杆菌感染可导致胃黏膜慢性炎症反应，胃黏膜上皮反复损伤、修复、再生，导致恶变风险增加[12]。上述变化与幽门螺杆菌多种致病因子有关，其中细胞毒素是幽门螺杆菌毒力的重要标志。根据细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated gene A，CagA）是否存在，幽门螺杆菌分为CagA阳性和阴性菌株两大亚群。CagA蛋白是幽门螺杆菌最主要的毒力因子，可促进胃黏膜上皮细胞异常增殖，增加胃黏膜上皮基因的突变风险。在世界范围内，CagA阳性菌株约占幽门螺杆菌感染的60%，而我国几乎均为CagA阳性菌株。研究显示，感染CagA阳性菌株者的远期胃癌发生风险增加2倍[13]。VacA是一种分泌性蛋白，它能在宿主细胞中诱导空泡形成，故而得名。VacA是幽门螺杆菌重要的成孔细胞毒素，它可通过改变细胞质的渗透性，干扰内质网与线粒体功能，使细胞产生空泡样变形，从而促进胃黏膜上皮细胞凋亡，抑制胃黏膜细胞增殖[14]，进而增加胃癌发生风险。
3 幽门螺杆菌与胃癌相关的分子机制
幽门螺杆菌引起胃癌的具体机制目前仍不十分明确。癌症发生的几个传统特征包括DNA损伤和甲基化、激活上皮细胞-间质细胞转变（epithelial-mesenchymal transition，EMT）通路、激活促增殖/抗凋亡效应物、抑制肿瘤抑制因子等。深入研究幽门螺杆菌与胃癌发生发展的相关分子机制，将可能为胃癌的预防、诊断及治疗提供新的科学理论依据。
Chaturvedi等[15]证实CagA阳性菌株可通过精胺氧化酶作用引起细胞凋亡和胃上皮细胞DNA损伤，导致胃癌发生风险增高。幽门螺杆菌感染后会出现活跃转录区和近端粒区DNA双链断裂（double strand breaks，DSBs）的积累，导致DNA损伤。Cag致病岛（Cag pathogenicity island，Cag-PAI）可编码多组分细菌Ⅳ型分泌系统（T4SS）和效应蛋白（如CagA蛋白）。T4SS通过与宿主胃黏膜上皮细胞接触，可将CagA蛋白和肽聚糖转移至细胞内[16]。缺乏Cag-PAI的菌株诱导DSBs能力受损，提示T4SS在这一过程中发挥了作用[17]。
甲基化与癌症发生密切相关。Yan等[18]研究发现，胃癌细胞株与幽门螺杆菌共培养可诱导氧化还原酶的双色氨酸域基因（WW domain-containing oxidoreductase，WWOX）启动甲基化，同时促进DNMT1和DNMT3A的表达增强，提示WWOX甲基化与幽门螺杆菌感染具有显著相关性。Lim等[19]研究发现幽门螺杆菌慢性感染增强miR-133a启动子甲基化，引起miR-133a的表达沉默，诱导胃癌发生，根除幽门螺杆菌后能重新降低miR-133a启动子甲基化，逆转其对miR-133a的抑制作用。Ding等[20]发现通过根除幽门螺杆菌可降低胃癌组织中核因子κB、激活蛋白-1、磷脂酰肌醇3-激酶等的甲基化水平。
EMT在癌症的发生中扮演重要角色。在EMT过程中，上皮细胞获得了间质细胞的特性，即细胞间相互作用减少、极化丧失和移动性增加，这与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关。EMT的发生与E-钙黏蛋白、生长因子、转录因子、微环境等有关，涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制。幽门螺杆菌阳性的胃癌患者组织标本中，上皮细胞标志物E-钙黏蛋白的表达减少，间质细胞标志物表达增加，根除幽门螺杆菌可导致标志物表达逆转，提示幽门螺杆菌与EMT密切相关[21]。
4 根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险
根除幽门螺杆菌能够消除胃黏膜慢性炎症，使黏膜萎缩减慢或得到逆转，还可以改变胃黏膜上皮的不典型增生和凋亡之间的失衡，进一步防止DNA损伤，从而有效降低胃癌的发生风险[22]。2014年，Ford等[22]荟萃分析显示在无症状“健康”人群中，根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险下降34%。一项在我国进行的长达20余年的幽门螺杆菌干预试验表明，根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险下降约52%[23]。2020年，Ford等[24]更新后的荟萃分析结果显示，根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险下降46%。早期胃癌患者通常已发生黏膜腺体萎缩，手术治疗后新发异时性胃癌风险较高。1997年，Uemura等[25]研究发现，对感染幽门螺杆菌的早期胃癌患者，经内镜下切除后，成功根除幽门螺杆菌可改善胃黏膜中性粒细胞浸润和肠化，降低异时性胃癌发生率。Han等[26]研究也认为，根除幽门螺杆菌可延缓早期胃癌患者切除术后异时性胃癌的发生。Choi等[27]的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，早期胃癌患者接受幽门螺杆菌根除治疗后异时性胃癌发病率显著降低。考虑到幽门螺杆菌感染与胃癌的密切关系，Maastricht V共识将幽门螺杆菌根除治疗对象扩展到无明显胃肠道症状的普通人群中[28]。
但并非所有根除幽门螺杆菌的患者均可降低胃癌发生风险，其与很多因素有关。我国的一项前瞻性、随机对照研究纳入了1630例无症状幽门螺杆菌阳性个体，结果显示，在基线期无胃黏膜萎缩和/或肠化生的个体中，根除幽门螺杆菌组随访期末无胃癌发生，对照组则有6例发生胃癌，具有统计学差异[29]。该研究认为，对于无癌前病变者，根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险，而对于已有癌前病变者，根除治疗并不能降低胃癌发生风险[29]。同样，如果胃黏膜已进展为萎缩或肠化生，根除幽门螺杆菌对行内镜下黏膜剥离术后患者异时性胃癌的发生无预防作用[27]。京都共识也认为根除幽门螺杆菌后不能完全消除胃癌发生风险，其取决于胃黏膜萎缩程度和范围，并建议患者定期接受内镜检查[30]。
5 幽门螺杆菌的检测方法
寻找快速、准确、方便、经济的幽门螺杆菌检测方法对幽门螺杆菌筛查具有重要影响。目前幽门螺杆菌的检测方法包括侵入性和非侵入性两类。侵入性方法包括胃黏膜活检、快速尿素酶试验、幽门螺杆菌培养和聚合酶链反应检测。非侵入性方法包括尿素呼气试验、血清抗体检测和粪便抗原检测。尿素呼气试验是目前临床上最常用的检测方法，13C尿素呼气试验和14C尿素呼气试验具有检测准确性和特异度高、操作方便、不受幽门螺杆菌在胃内斑片状分布影响等优点[31]。但尿素呼气试验易受临床药物使用的影响，检测前必须停用质子泵抑制剂至少2周，停用抗菌药物、铋剂和某些具有抗菌作用的中药至少4周，以降低假阴性率[32]。血清抗体和粪便抗原检测不受以上因素影响。但对于幽门螺杆菌根除治疗后的患者，由于血清抗体长期存在，无法确认现症感染和用于随访[33]。幽门螺杆菌可随胃黏膜上皮细胞的快速更新、脱落而脱落，通过检测粪便抗原可了解有无幽门螺杆菌感染，操作方便，适用于任何年龄，尤其是婴幼儿及有精神障碍者，可用于幽门螺杆菌现症感染、根除效果及大规模流行病学调查，具有一定应用前景。
6 胃癌高发区筛查和根除幽门螺杆菌具有成本-效益优势
医疗卫生的不断支出和社会资源的有限性是卫生经济学存在的一个客观条件[34]。幽门螺杆菌感染后，不经治疗难以自愈[35]。尽管通过根除幽门螺杆菌预防胃癌是一项简单易行的措施，但是否所有人群都应筛查幽门螺杆菌并进行根除、根除幽门螺杆菌是否具有成本-效益优势仍存在争议[36]。根除幽门螺杆菌预防胃癌的成本-效益分析可基于预防1例胃癌所需的医疗费用（筛查、根除）和预防1例胃癌产生的潜在价值（节省医疗费用、减少误工、延长寿命等）进行计算[36]。进行幽门螺杆菌根除治疗对亚洲胃癌高发国家的成本-效益比优势显著[37]。WHO认为，预防1例恶性肿瘤产生的费用低于年人均3倍国内生产总值（gross domestic product，GDP）为具有成本-效益优势，低于1倍年人均GDP为具有非常显著的成本-效益优势[38]。预防1例胃癌需根除幽门螺杆菌的例数为需治疗例数（number need to treat，NNT）。按我国胃癌发病率为30/（10万·年）、平均寿命77岁和幽门螺杆菌感染率50%计算，幽门螺杆菌感染者的终身胃癌发生风险约为4.6%，根除幽门螺杆菌可降低50%的胃癌发生风险，基于上述参数，NNT为42例[36]。2021年中国人均GDP为80 976元，筛查并根除42例幽门螺杆菌感染者的成本据估计远低于3倍人均GDP，且根除幽门螺杆菌还可减少幽门螺杆菌相关消化不良、消化性溃疡等的发生，进而减少相关支出。我国2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[39]和2019年发布的《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见（2019年，上海）》[40]均推荐将根除幽门螺杆菌作为预防胃癌的策略。如何以最有效和最具成本-效益的方式实现根治幽门螺杆菌预防胃癌的策略是整个社会的目标[34]。
7 展望
随着人民生活水平的提高，国民健康意识越来越强，国家层面对健康的关注程度也越来越高。在广大医务工作者共同努力下，我国在胃癌防治工作上取得了一定的成效，胃癌发病人数和死亡人数均呈持续下降趋势，但整体水平与同样为胃癌大国的日本、韩国相比仍存在差距。幽门螺杆菌京都共识[30]和Maastricht V共识[28]均认为幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关，根除幽门螺杆菌是预防胃癌最重要的可控因素。了解幽门螺杆菌致病因素，并进一步明确幽门螺杆菌的确切致癌机制，将可能为胃癌的防治提供新的理论依据。在胃癌高发地区筛查并根除幽门螺杆菌具有明显的成本-效益优势。相信在各方共同努力下，距胃癌可防可控的目标也会越来越近。
参考文献
