人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识
中华医学会妇科肿瘤学分会，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会
1人乳头瘤病毒及其流行病学
HPV是双链DNA病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生[1]。HPV主要通过性生活或密切接触传播。80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染，90%以上的HPV感染可在2年内自然清除，仅不足1%的患者发展至子宫颈癌前病变和子宫颈癌[2,3]。高危型HPV持续性感染是下生殖道高级别上皮内病变和癌发生的必要因素，已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。
1.1HPV基因型别和分类HPV基因型别和分类目前已确定的HPV型别有200余种，根据有无致癌性，将分为高危型和低危型。我国国家药品监督管理局根据世界卫生组织（World HealthOrganization，WHO）国际癌症研究机构（International Agencyfor Research on Cancer，IARC）的建议，将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型，而将HPV26/53/66/73/82定义为中危型[4]，其中以HPV 16/18诱发癌变的风险最高。
1.2HPV感染率和基因型分布一项纳入了194项研究、1016 719名女性的荟萃分析结果显示，子宫颈细胞学正常的女性，高危型HPV感染率为11.7%[5]。
随着病变级别的加重，HPV感染率明显上升，在子宫颈细胞学结果为无明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamouscells of undetermined significance，ASCUS）改变的女性中为52.5%，在低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamousintraepitheliallesion，LSIL）的女性中为74.8%，在高级别鳞状上皮内病变（high-gradesquamous intraepithelial lesion，HSIL）的女性中高达88.9%[6]。子宫颈癌患者中HPV16感染率为55.2%，HPV18感染率为14.2%，其他型别按感染率排序依次为HPV45、33、58、31、52、35、39、59[7]。此外，HPV 16的感染率，鳞癌（61.7%）高于腺癌（50.0%）；而HPV 18、HPV 45的感染率，腺癌（32.3%、11.9%）高于鳞癌（8.3%、5.4%）[8]。
在中国170万例一般人群中开展的HPV流行病学研究发现，最常见的5种HPV型别分别为HPV 16（3.52%）、HPV 52（2.20%）、HPV 58（2.10%）、HPV18（1.20%）和HPV33（1.02%）。我国子宫颈细胞学正常女性高危型HPV的感染率约为7.1%，而ASCUS女性感染率为37.1%，LSIL女性感染率为90.9%，HSIL女性感染率为93.06%[9]。69.1%的子宫颈浸润癌归因于HPV16/18感染[8]。子宫颈鳞癌中，HPV16（76.7%）和HPV18（7.8%）感染最常见，其次是HPV31（3.2%）、HPV 52（2.2%）、HPV 58（2.2%）和HPV 33（1.0%）；子宫颈腺癌中HPV 16和HPV 18的感染率分别为35.1%和30.6%[10]。
1.3HPV感染相关疾病负担HPV感染相关疾病在世界范围内造成了巨大的卫生和经济负担。HPV感染所致癌症比例存在显著地域差异，在澳大利亚、新西兰和美国，不足3%的女性癌症归因于HPV感染；在印度和撒哈拉以南非洲地区，超过30%的女性癌症归因于HPV感染[11]。高危型HPV感染与全球约4.5%的癌症新发病例相关（约63万例），其中女性约57万例（8.6%），男性约6万例（0.8%）[12]。据报道，2018年全球范围内子宫颈癌新发病例约57.0万例[13]，死亡病例约31.1万例，已成为15～44岁女性第2位常见肿瘤和第3位死亡原因[14]。我国子宫颈癌新发病例约10.6万例，每年死亡病例约4.8万例[15]。几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关[16]。
低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变，约90%的生殖器疣由HPV 6/11感染引起[17]。全球生殖器疣患病率（包括新发和复发病例）为（160～289）/10万（中位数为194.51/10万）。其中男性新发生殖器疣发病率为（103～168）/10万（中位数为137/10万），女性发病率为（76～191）/10万（中位数为120.5/10万）[12]。
2 人乳头瘤病毒疫苗
2.1 HPV疫苗免疫机制 HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合，从而防止HPV感染。通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。疫苗产生的抗体可透过血管壁，在局部上皮组织形成较高浓度。当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细胞时，位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合，发挥中和作用。
2.2 HPV疫苗免疫原性 国内外研究显示，双价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率和血清学抗体滴度（96%～100%）[18-20]。我国临床研究结果显示，9～17岁女性接种双价和四价HPV疫苗后免疫应答较强，血清学抗体滴度是18～26岁女性的1.42～3.00倍，而18～25岁女性与26～45岁女性抗体滴度相似[21-23]。目前关于国内九价HPV疫苗免疫原性的数据有限。一项国外Ⅲ期临床试验显示，16～17岁女性接种九价HPV疫苗后HPV6/11/16/18的抗体滴度均高于18～26岁女性，免疫应答与接种四价HPV疫苗相当[24]。东亚女性的随机对照试验（randomizedcontrolled trial，RCT）也显示：接种四价和九价HPV疫苗后，抗HPV6/11/16/18的抗体阳转率均＞96%[25]。
2.3 HPV疫苗保护效力 HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%～100.0%的保护效力[26-28]。
2.3.1 双价HPV吸附疫苗 一项针对18～25岁中国女性的临床研究随访72个月的结果显示，双价HPV吸附疫苗对HPV16/18相关的子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2～3级或原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）的保护效力为87.3%[29]。
2.3.2 国产双价HPV疫苗（大肠杆菌） 国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）对18～45岁中国女性的HPV 16/18相关CIN 2～3级、AIS或子宫颈癌的保护效力为100%[30]。
2.3.3 四价HPV疫苗 四价HPV疫苗对18～25岁女性有很好的保护作用。一项针对20～45岁中国女性的临床研究随访78个月的结果显示，四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN 2～3级、AIS和子宫颈癌的保护效力为100%[20]。在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后，2020年11月国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗应用于9～19岁女性。全球针对16～26岁女性的Ⅲ期临床研究显示，四价HPV疫苗对HPV16/18相关的CIN 2＋的保护效力为98.2%[31]。2020年，一项纳入近170万例的瑞典真实世界研究显示，至少接种1剂四价HPV疫苗即可大幅降低浸润性子宫颈癌患病风险；17岁之前接种的女性获益更显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达88%[32]。
2.3.4 九价HPV疫苗 目前尚无中国临床研究数据。国外临床研究显示，九价HPV疫苗对16～26岁女性的HPV 6/11/16/18相关持续性感染和子宫颈癌的保护效力与四价HPV疫苗相当[33]。九价HPV疫苗对16～26岁东亚女性亚组的HPV31/33/45/52/58相关CIN 1＋的保护效力为100%，对HPV 31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为95.8%[34]。目前全球尚无关于26～45岁女性的九价HPV疫苗相关免疫原性和保护效力的数据。
2.4 HPV疫苗安全性 2017年WHO发布的HPV疫苗立场文件指出，现有证据表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反应与其他疫苗相似[20,35-37]。
3 一般人群人乳头瘤病毒疫苗接种
3.1 国内现有HPV疫苗 2019年《子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识（简版）》指出：接种HPV疫苗是子宫颈癌防控工作的重要组成部分[37]。目前，HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书和“知情同意、自愿自费”原则，科学告知受种者或其家长后，为受种者及时提供疫苗接种。目前，我国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗：国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗（表1）。
3.2 一般人群HPV疫苗接种
3.2.1 国外权威指南对于成年女性接种HPV疫苗的推荐 WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性[7]。2019年美国疫苗免疫实践咨询委员会（Advisory Committee onImmunization Practices，ACIP）[39]和美国疾病预防控制中心[40]均建议在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。HPV疫苗可对尚未感染的HPV型别提供保护，即使感染了1种或多种HPV型别的受种者仍可从疫苗接种中获得保护。2017年美国妇产科医师协会（American College ofObstetricians and Gynecologists，ACOG）指南提出，不论有无性行为或既往暴露于HPV，均推荐接种HPV疫苗[41]。2019年《人乳头瘤病毒：加拿大免疫指南》提出在性行为开始后进行HPV疫苗接种也是有益的[42]。
2020年美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）发布了《人乳头瘤病毒疫苗接种指南更新》，其中最重要的变化是，不再建议＞26岁人群补种HPV疫苗[43]。主要原因是：①此年龄段人群通过接种HPV疫苗预防癌症的获益很低；②患者与医生沟通过程中的不同观点可能干扰常规人群接种；③对于究竟哪些人群接种HPV疫苗能获益缺乏充分指引。2019年ACIP也明确指出：不建议所有＞26岁人群补种HPV疫苗；HPV疫苗未批准用于＞45岁人群[39]。
3.2.2 我国HPV疫苗接种背景 我国城市女性初次性行为中位年龄为22岁，农村为21岁，超过10%的15～19岁女性已有性生活[44]。国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）研究显示，9～14岁女性接种2剂次可获得与接种3剂次相同的免疫效果[23]。因此，13～15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化。
纳入约5.1万例中国女性的198项研究的汇总数据显示，25～45岁女性高危型HPV感染率高达19.9%[45]；随着年龄变化，高危型HPV感染呈现17～24岁和40～44岁双峰分布[46]；且中国女性以单一HPV型别感染为主（73.6%）[19]。结合我国女性高危型HPV感染流行病学特点和HPV疫苗在27～45岁女性中的保护效力，加之我国接种政策和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情，个体化接种策略是必要的，不应完全否定27～45岁女性接种HPV疫苗的意义。
推荐意见：依据以上证据，优先推荐9～26岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐27～45岁有条件的女性接种HPV疫苗。
4 高危、特殊人群人乳头瘤病毒疫苗接种
4.1 HPV感染/细胞学异常女性 因免疫原性过低，HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染[18,47]。然而，HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染（一过性或持续性HPV感染）的女性具有显著保护效力。在16～26岁既往感染疫苗型别HPV（血清HPV抗体阳性而子宫颈HPVDNA阴性）的女性中，四价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN1＋的保护效力达100%[28]。对24～45岁既往感染疫苗型别HPV的女性，四价HPV疫苗对HPV16/18相关CIN 1＋的保护效力为66.9%[48]。对16～26岁已感染疫苗型别HPV的女性，九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN2＋的保护效力为91.1%[49]。HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。一项针对约1.4万例16～26岁年轻女性的国际多中心RCT显示：接种九价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV 31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组和对照组分别为8/639（42/万人·年）和138/649（770.5/万人·年），高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%（95%CI：89.3%～97.7%）[50]。
推荐意见：依据以上证据，无论是否存在HPV感染或细胞学异常，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗（接种之前无需常规行细胞学及HPV检测）。
