中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版-健康160

中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版

潘宏信医生  发布于2023-04-18 20:27 阅读量4406

本文转载自https://mp.weixin.qq.com/s/Pod1BYwtpl_nJVpHr5mG4A

选自：中华妇产科杂志2023年1月第58卷第1期

作者：中华医学会妇产科学分会绝经学组

根据我国2018年人口统计资料，50岁以上的女性人口已超过2亿。绝经后期已经成为女性整个生命周期中最长的一个阶段。绝经健康管理应从绝经过渡期开始进行全面的生活方式调整，并在适宜人群中开展包括绝经激素治疗（menopausal hormonetherapy，MHT）在内的各项医疗干预。

为了使各级医师能更好地管理和防治绝经相关症状及疾病，更新知识，并与国际进展接轨，中国绝经学领域的各位专家对国内外最新的循证医学证据进行了深入分析、参考最新的国际绝经学会（International Menopause Society，IMS）2016 版指南、北美绝经学会（North American MenopauseSociety，NAMS）2022版指南等重要的相关指南后，结合我国的具体情况，在2018年“中国指南”的基础上进行讨论和修改，形成了《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》。

一. 绝经的诊断及生殖衰老分期

（更新绝经年龄、绝经症状流调数据）

1）诊断：40岁以上的女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断为绝经。绝经的本质是卵巢功能的衰竭，单纯子宫切除的女性，虽然不再有月经来潮，若卵巢功能未衰竭，则不属于绝经的范畴。

2）绝经年龄描述有更新：

中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经的平均年龄在48~52岁，约90%的女性在45~55岁之间绝经。40~45岁之间绝经称为早绝经。绝经年龄受多种因素影响，体重、教育程度、饮食、运动等对绝经年龄的影响在不同研究中并不完全一致，但各研究一致发现，吸烟使绝经年龄提前，产次≥2次使绝经年龄略推后。

3）增加绝经症状发生率

约80%的女性经历过至少1种绝经相关症状的困扰，常见症状包括乏力虚弱、易激惹、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛和潮热出汗等。目前，中国女性因绝经相关症状主动就诊的比例仍较低，2020年上海的社区调查，有症状者中仅25.97%就诊，众多绝经女性未得到充分指导和治疗。

睡眠障碍是促使就诊的第一位原因。潮热出汗作为特征性症状，持续的中位时间是4.5年［6］。有抑郁症病史的女性在围绝经期和绝经后期抑郁症更易加重或复发，而抑郁和焦虑症状也是绝经门诊的常见主诉。女性在围绝经期易新发代谢障碍，并且骨质丢失量大，进而可发生骨质疏松症甚至骨折。

4）生殖衰老分期：早发性卵巢功能不全同样适用

在生殖衰老的不同时期，症状具有阶段性特征，潮热出汗最常见于绝经过渡期晚期和绝经后期早期，绝经生殖泌尿综合征（genitourinarysyndromeofmenopause，GSM）在绝经后期发生率升高。STRAW+10分期系统适用于大多数女性，但不适用于多囊卵巢综合征、子宫内膜切除或子宫切除术后等特殊情况，这些情况应采用生殖内分泌指标和窦卵泡计数等支持标准确定生殖衰老分期。

二. 绝经健康管理策略和MHT的指导原则

（指导原则增加GSM症状改善指导建议）

1）绝经健康管理策略：基于《中国居民膳食指南（2022）》

建议多吃蔬果、奶类、全谷物、大豆，适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉，控糖≤（25~50）g/d、少油（25~30g/d）、少盐（≤5g/d）、限酒（乙醇量≤15g/d）、戒烟、足量饮水（1500~1700ml/d）。

2）MHT的指导原则：增加GSM症状改善指导建议

（1）MHT属医疗措施，启动MHT应在有适应证，无禁忌证，且绝经过渡期和绝经后期女性本人有通过MHT提高生命质量主观意愿的前提下尽早开始（1类）。

（2）绝经过渡期和绝经后期早期女性与老年女性使用MHT的风险和获益不同。

（3）有子宫的女性在补充雌激素时，应加用足量足疗程孕激素以保护子宫内膜；已切除子宫的女性，通常不必加用孕激素（1类）。

（4）MHT必须个体化。

（5）使用MHT的女性每年应至少接受1次全面的获益风险评估，包括绝经症状评分、新发疾病筛查、全面查体、必要的辅助检查，讨论生活方式和防控慢性疾病的策略，根据评估结果个体化调整MHT方案。

（6）不推荐乳腺癌生存者全身应用MHT（1类）。

（7）当全身应用MHT不能完全改善GSM症状时，可同时加用局部雌激素治疗；仅为改善GSM时建议首选阴道局部雌激素治疗（1类）。

（8）围绝经期及绝经后期腹部脂肪的增加与雌激素水平降低有关。

三. 适应症、禁忌症、慎用情况

（适应症描述更全面详细、禁忌、慎用情况有调整）

1.适应证描述更全面详细：【要点】MHT是医疗措施，只在有适应证时才考虑应用。

1）绝经相关症状：月经紊乱，VMS（潮热、出汗），睡眠障碍（入睡困难、多梦易醒、夜间觉醒、缺乏深睡眠），疲乏无力，情绪障碍（如易激动、烦躁、焦虑、紧张、情绪低落、常感孤独、敏感多疑）（1类），躯体症状（如胸闷、气短、心悸、肌肉关节痛、咽部异物感、皮肤异常感觉等）（2A类），但需排除器质性疾病后再考虑与绝经相关，必要时可请相关专科会诊。

2）GSM相关症状（1类）：GSM包括与绝经雌激素缺乏相关的生殖道及泌尿系统的症状及体征。

3）存在骨质疏松症高危因素，低骨量，绝经后骨质疏松症及有骨折风险（1类）：高危因素包括：绝经尤其是早绝经，早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI），脆性骨折（即非暴力或轻微外力后骨折）家族史，维生素D及钙等营养摄入不足，低体重［体重指数（BMI）<18.5kg/m2］，缺乏运动、吸烟、过度饮酒等不良的生活习惯，一些影响骨代谢的慢性疾病及长期服用糖皮质激素等药物。

4）新增：过早的低雌激素状态：如POI、下丘脑垂体性闭经、手术绝经等。由于这类患者较正常绝经女性更早出现雌激素水平下降，其相关问题如骨质疏松症、心血管疾病、泌尿生殖道萎缩症状及认知功能减退的风险更大。

2. 禁忌证减少为六条：【要点】评估存在MHT禁忌证者，不建议全身应用MHT。

1）已知或可疑妊娠：围绝经期女性，月经紊乱时应注意排除妊娠相关问题如宫内妊娠、异位妊娠、滋养细胞疾病等。

2）原因不明的阴道流血：阴道流血病因包括肿瘤性、炎症、医源性、创伤性和卵巢功能失调等，在予以性激素治疗围绝经期月经失调前应仔细鉴别。

3）已知或可疑患有乳腺癌。

4）已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤。

5）最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。

6）严重肝肾功能不全。对于肝肾功能异常的患者，应用MHT时推荐经皮途径；若重复测定肝肾功能高于正常值的2~3倍，建议先行内科诊疗。

3. 慎用情况共十条：【要点】有MHT慎用情况的女性，应权衡利弊选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险。

1）子宫肌瘤：有手术指征者应进行手术治疗，但其并非MHT禁忌证。MHT使用中子宫肌瘤可能稍增大，因此需密切随访。

2）子宫内膜异位症及子宫腺肌病：子宫内膜异位症是雌激素依赖性良性疾病，易复发，有恶变风险，尚无证据表明有子宫内膜异位症病史的围绝经期及绝经后期女性使用MHT可能增加复发和恶变的风险。

3）子宫内膜增生病史：应用MHT时需足量足疗程加用孕激素，首选雌孕激素连续联合方案，并按子宫内膜增生指南进行内膜监测随访。子宫内膜不典型增生者，无生育要求建议先行子宫全切除+双侧输卵管切除术，术后可进行MHT，无明确证据表明此类无子宫患者进行MHT时需加用孕激素（2A类）。

4）血栓形成倾向：所有围绝经期和绝经后期女性开始MHT前均需对血栓形成的危险因素（如抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、慢性心肺疾病、慢性肾病、肥胖、手术、肢体制动或长期卧床、多发性外伤、骨折等）、血栓栓塞病史及家族史进行详细了解和评价，有阳性病史者建议专科就诊咨询。亚洲女性的静脉血栓风险相对较低。有血栓形成危险因素者采用经皮雌激素时血栓风险显著低于口服雌激素［19‑21］（1类）。

5）胆石症：MHT可能促进胆囊结石形成，增加胆囊手术的概率［22］。经皮雌激素和局部雌激素治疗，可避免药物的肝脏首过效应，对胆石症的影响相对较小，可能具有较高的安全性（1类）。

6）免疫系统疾病：（1）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）：SLE患者易较早出现动脉粥样硬化和骨质疏松症，静脉血栓风险较高。对于病情稳定或处于静止期的SLE患者，可在严密观察下行MHT，推荐首选经皮雌激素，以减低血栓风险。

虽然有一些证据显示MHT与轻至中度SLE发作的风险增加有关，但未发现MHT与重症SLE发作的风险存在关联。（2）类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）：由于使用糖皮质激素，RA患者骨质疏松症的发病率显著高于同龄同性别健康人群。尚未见MHT导致RA病情加重的文献报道，在治疗RA相关的骨质丢失时，可以使用MHT（1类）。

7）乳腺良性疾病及乳腺癌家族史：乳腺良性疾病的诊断取决于组织活检。乳腺良性疾病不是MHT的禁忌证。MHT不增加乳腺良性疾病恶变为乳腺癌的风险［23］（2B类）。家族史和MHT与乳腺癌的风险之间的关系相互独立，即MHT不会进一步增加有乳腺癌家族史女性的乳腺癌风险［24］（2A类）。

8）癫痫、偏头痛、哮喘：MHT剂量的增加可导致癫痫发作的频率上升（2A类），因MHT可降低抗癫痫药拉莫三嗪的血清浓度［25］；目前的大多数研究数据来源于口服避孕药，缺乏MHT的直接证据。偏头痛原因很多，当治疗效果欠佳时，应警惕血栓。血雌激素水平的波动与偏头痛的发作密切相关，连续联合方案对偏头痛的发作影响最小［26］（1类）。MHT可能增加哮喘的发作频率［27］（1类）。

9）血卟啉症、耳硬化症：（1）血卟啉症的发作可能与血雌、孕激素水平密切相关，有少数口服避孕药引起血卟啉症发作的报道。经皮雌激素通常不会引起血卟啉症发作［28］（2A类）。在血卟啉症稳定，可考虑放置左炔诺孕酮宫内释放系统（levonorgestrel‑releasingintrauterinesystem，LNG‑IUS）后加雌激素治疗。（2）耳硬化症属于半显性遗传，遗传因素在疾病的发病过程中发挥着重要作用，女性发病率高于男性，提示该病可能与雌激素有关，但有研究提示妊娠及口服避孕药并不加重耳硬化症［29‑30］（2A类）。如需MHT，建议用药时加强随访，如无耳硬化症加重，可继续用药。人工镫骨置换术后MHT不增加复发风险。

10）现患脑膜瘤：脑膜瘤与雌激素无关。现患脑膜瘤患者禁用孕激素。暂无证据支持脑膜瘤患者可以使用LNG‑IUS，建议参照乳腺癌术后使用LNG‑IUS的证据，持审慎态度个体化处理。脑膜瘤术后复发主要与手术彻底性及分型有关（2A类）。

四、MHT的常用药物和方案

（一）常用口服药物

1. 雌激素：

（1）17β‑雌二醇：目前17β‑雌二醇无单一产品，仅在复方制剂（17β‑雌二醇片/17β‑雌二醇地屈孕酮片复合包装、雌二醇屈螺酮复方制剂）中含有，每片剂量为1mg或2mg。

（2）戊酸雌二醇：是微粉化和酯化的雌二醇，口服后水解为雌二醇和戊酸，剂量为1mg/片。

（3）结合雌激素：是一种天然水溶性混合制剂，从孕马尿中分离提取，成分以雌酮为主，另含有少量其他具有多种性激素活性的甾体类激素，剂量为0.625mg/片、0.45mg/片或0.3mg/片。

（4）尼尔雌醇：是合成的长效雌激素制剂，主要成分为尼尔雌醇，是雌激素作用较弱的雌三醇。口服后在脂肪中储存，长期使用对肝脏功能有一定的影响，剂量为1mg/片、2mg/片。

2. 孕激素：

（1）天然孕激素：微粒化黄体酮，剂量为100mg/粒、50mg/粒。

（2）合成孕激素：①地屈孕酮：是逆转孕酮衍生物，最接近天然孕激素，口服生物利用度高，10mg/片。② 17α‑羟孕酮衍生物：醋酸甲羟孕酮（medroxy progesterone acetate，MPA），2mg/片。③19‑去甲睾酮衍生物：有不同程度的雄性激素活性，如炔诺酮，0.625mg/片。④17α‑螺内酯衍生物：屈螺酮，目前无单方制剂，只在复方制剂中含有（雌二醇屈螺酮片），屈螺酮具有较强的抗盐皮质激素作用和一定的抗雄激素作用。

3. 雌、孕激素复方制剂：

（1）雌、孕激素序贯制剂：① 17β‑雌二醇片/17β‑雌二醇地屈孕酮片：每盒28片，前14片仅含17β‑雌二醇，后14片每片含17β‑雌二醇和10 mg地屈孕酮，依17β‑雌二醇含量不同分为两种剂型1/10和2/10（即每片分别含 17β‑雌二醇 1mg 或 2 mg）。②戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片：每盒21片，前11片每片含2mg 戊酸雌二醇，后10片每片含2mg戊酸雌二醇和1mg醋酸环丙孕酮。（2）雌、孕激素连续联合制剂：雌二醇屈螺酮片：每盒28片，每片含雌二醇1mg和屈螺酮2mg。

4. 替勃龙：替勃龙属于组织选择性雌激素活性调节剂，2.5 mg/片，其有效成分为7‑甲基‑异炔诺酮，口服后代谢为3α‑羟基替勃龙、3β‑羟基替勃龙和 Δ4‑异构体 3 种化合物，可在不同组织中产生雌激素、孕激素和较弱的雄激素活性，应用过程中无需添加孕激素。

（二）常用的非口服药物

1. 经皮雌激素：①雌二醇凝胶，每2.5克凝胶含雌二醇1.5mg，每天经皮涂抹。②半水合雌二醇皮贴，每片贴剂含半水合雌二醇1.5mg，每贴每天释放 17β‑雌二醇50μg，每周更换。③苯甲酸雌二醇乳膏，每1.5克含苯甲酸雌二醇1.35mg，相当于17β‑雌二醇0.98mg，每天经皮涂抹。雌激素经皮给药避免了口服的肝脏首过效应，减少了对肝脏合成蛋白质及凝血因子生成的影响。相对于口服，经皮雌激素的静脉血栓、心血管事件、胆囊疾病的风险显著降低（1类）。

2. 经阴道激素：①普罗雌烯胶丸：每粒含普罗雌烯10mg。②普罗雌烯乳膏：每支15g，每克乳膏含普罗雌烯10mg。③氯喹那多‑普罗雌烯阴道片：每片含普罗雌烯 10mg 和氯喹那多200 mg。④雌三醇乳膏：每支15g，每克乳膏含雌三醇1mg。⑤结合雌激素乳膏：每支14g，每克乳膏含结合雌激素0.625mg。⑥普拉睾酮阴道栓：活性成分为脱氢表雄酮（DHEA），每粒含6.5mgDHEA。普罗雌烯属于严格局部作用的雌激素，不刺激子宫内膜增生；雌三醇对子宫内膜刺激小，对血浆雌二醇水平基本无影响；结合雌激素轻微升高血浆雌二醇水平，可轻度影响子宫内膜。

3. 注射用雌激素：苯甲酸雌二醇注射液：1 mg/1ml 或5mg/1ml，肌内注射，每次1～2mg，每周2～3次。

4. LNG‑IUS：含左炔诺孕酮（LNG）52mg，每天向宫腔释放 LNG 20μg，维持5～7年。LNG‑IUS使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化、内膜变薄，可预防和治疗子宫内膜增生（1类），也可用于MHT的子宫内膜保护（1类）。

要点：MHT优先选择天然或最接近天然的雌孕激素。

（三）MHT的具体方案

1.单孕激素方案：适用于绝经过渡期早期尚未出现低雌激素症状，但因卵巢功能衰退导致的排卵障碍性异常子宫出血（AUB‑O），需用足量足疗程孕激素调整月经周期及保护子宫内膜。

（1）后半周期孕激素治疗：地屈孕酮10～20mg/d或微粒化黄体酮 200～300mg/d，于月经周期或撤退性出血的第14天后，连续用10～14d。

（2）长周期或连续孕激素治疗：适合有子宫内膜增生病史或月经量多的患者。LNG‑IUS对子宫内膜的保护作用最强，可优先选用。当出现低雌激素相关症状后，建议转为雌激素联合孕激素方案。

2.单雌激素方案：适用于子宫已切除的女性，通常连续用药。

（1）口服：戊酸雌二醇 0.5～2 mg/d 或 17β‑雌二醇1～2 mg/d或结合雌激素0.3～0.625 mg/d。

（2）经皮：雌二醇凝胶每天 0.5～1 计量尺（每计量尺为 2.5g 凝胶，含 1.5 mg 17β‑雌二醇），涂抹于手臂、大腿、臀部等处的皮肤（避开乳房和会阴）。半水合雌二醇贴每7天0.5～1帖。

3.雌孕激素序贯方案：适用于有完整子宫，仍希望有月经样出血的女性。

（1）连续序贯方案：在治疗过程中雌激素每天用药，孕激素周期用药。可采用连续序贯复方制剂，如17β‑雌二醇片/17β‑雌二醇地屈孕酮片（1/10或2/10剂型，）1片/d，每周期28d，连续应用。也可连续口服或经皮使用雌激素，每28天后半程加用孕激素10～14d。

（2）周期序贯方案：在治疗过程每周期有3～7d停药期。可采用周期序贯复方制剂，如戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片，1 片/d，共21d，停药7d后开始下一周期。也可采用连续口服或经皮使用雌激素 21～25d，后 10～14d 加用孕激素，停药3～7d再开始下一周期。

4.雌孕激素连续联合方案：建议绝经 1 年以上，有子宫但不希望有月经样出血的女性采用本方案。

可连续口服雌激素（雌二醇 1～2 mg/d、结合雌激素0.3～0.625 mg/d）或经皮使用雌激素（雌二醇凝胶0.75～1.5 mg/d、雌二醇皮贴25～50μg），同时口服地屈孕酮（5～10mg/d）或微粒化黄体酮（100～200 mg/d）。也可采用复方制剂如雌二醇屈螺酮片（每片含 1 mg 雌二醇，2 mg 屈螺酮）1片/d，连续给药。对于已经放置LNG‑IUS的女性，只需每天口服或经皮使用雌激素。

为了获得孕激素对子宫内膜的充分保护，孕激素用量应该与雌激素用量相匹配。

5.替勃龙方案：1.25～2.5 mg/d，连续应用，非预期出血较少，适用于绝经 1 年以上，且服药期间不希望有月经样出血的女性。

6.阴道局部雌激素方案：GSM的首选方案。普罗雌烯胶丸或乳膏、雌三醇乳膏和结合雌激素乳膏均可选择，阴道用药胶丸 1 粒/d、乳膏 0.5～1 g/d，连续使用 2～3 周，症状缓解后改为 2～3次/周，或根据疗效逐渐递减每周使用次数。短期局部应用雌激素阴道制剂，无需加用孕激素，但缺乏超过 1 年使用的安全性数据，长期使用（6个月以上）者应监测子宫内膜。

7.其他MHT方案：

（1）尼尔雌醇：口服尼尔雌醇2mg，每15天1次，每3个月加用孕激素10d，以避免尼尔雌醇对子宫内膜的刺激。

（2）巴多昔芬20mg/结合雌激素0.45mg，可用于有完整子宫的女性预防骨质丢失和缓解绝经相关症状，不用额外添加孕激素，在北美地区常用。

（3）普拉睾酮（活性成分为DHEA）：已经美国食品药品管理局（FDA）批准作为GSM用药。

要点：全身应用 MHT 时，有子宫者需用足量足疗程的孕激素保护子宫内膜，每周期孕激素使用不短于10d。使用替勃龙者不需额外加用孕激素。低剂量阴道雌激素短期治疗原则上不需加用孕激素。