二、疗效相关临床特征

1. 性别与年龄

研究表明，与男性相比，女性和年龄<65岁的人群对抗PD-1治疗的客观反应率较低。60岁以上的患者可能对抗PD-1治疗的反应更好，并且随着年龄的增长，反应的可能性也会增加。不过，在这方面还需要进一步研究，并结合不同瘤种具体分析。



2. 吸烟史

吸烟相关肺癌是具有最高肿瘤突变负荷的肿瘤之一，吸烟肺癌患者比不吸烟者具有更高的肿瘤突变负荷。高突变负荷导致肿瘤细胞表面更高数量的新抗原以及PD-L1的表达，而这些新抗原又可以作为针对免疫系统治疗的新靶点。与此结论相一致的是，免疫检查点抑制剂疗效在吸烟肺癌患者中的疗效要优于非吸烟患者。但是吸烟史能否作为晚期非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂疗效预测标志物还有待进一步商榷。

在未接受过化疗、PD-L1 ≥50%的患者，与传统治疗（含铂化疗方案）相比，派姆单抗可以使曾经或者现吸烟者更加获益，但在从未吸烟亚组中却未发现其治疗优势。但若联合使用派姆单抗及化疗，则不论吸烟与否，均能获益。



三、其他潜在疗效预测因素

1. CTLA-4

在肾细胞癌（RCC）患者中，PD-1表达和CTLA-4表达与较差的OS和癌症特异性生存（CSS）显着相关，并表明CTLA-4是RCC的预后指标。CTLA-4和PD-1 - 共表达的RCC患者OS和CSS的风险最高。        

2.lncRNA MIR155

lncRNA MIR155宿主基因（MIR155HG）的高表达与胆管癌、肺腺癌、皮肤恶性黑色素瘤更好的长期生存密切相关，并且与胆管癌无疾病进展生存期密切相关。同时，高水平的MIR155HG在多形性胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌、脑下级神经胶质瘤、和葡萄膜黑色素瘤等中预示着更差的生存期。MIR155HG的表达与免疫细胞的浸润水平以及PD-1/PD-L1/CTLA4等分子显着相关。胆管癌和肝细胞癌组织分析表明 MIR155HG表达与CTLA4和PD-L1的水平密切相关。MIR155宿主基因可用作多种肿瘤预后标志物，并且对于预测免疫检查点抑制剂疗效亦具有重要价值。

3. Th1基因特征

抗PD-1治疗后2-3周IL-8的血清水平（一种与Th1相关的细胞因子）减少可预测黑色素瘤及非小细胞肺癌患者的治疗反应，包括罕见（0.6–4％）假进展病例。

4. BAP1

恶性胸膜间皮瘤（PIM）及腹膜间皮瘤（PeM）常有BAP1（泛素羧基末端水解酶）体细胞编码基因失活，BAP1是细胞核去泛素酶，调节组蛋白、转录因子和其他核蛋白的泛素化。PeM中的BAP1丢失与更显著的炎症肿瘤微环境有关，提示BAP1丢失或可用作免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应性的预测指标。

5. Pbrm1

在许多人类肿瘤中，PBRM1和ARID2的表达与T细胞细胞毒性基因表达呈负相关，Pbrm1缺陷小鼠恶性黑色素瘤有更多细胞毒性T细胞浸润。

6. 肿瘤生长率（TGR）

肿瘤生长动力学可用作抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者OS的临床相关预测指标，并可为RECIST评估提供更多信息。

7. HPV

HPV的状态可以独立于PD-L1表达和TMB用来预测头颈部鳞癌中PD-1抑制剂的有效性，机制可能是由HPV感染引起的免疫微环境发炎所致。

8. 半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3肿瘤高表达（评分3+）的大多数患者（约90％）在三个疗程的治疗后显示出疾病的早期显著进展。相比之下，所有在肿瘤细胞中半乳糖凝集素-3阴性或低/中等表达的患者均显示出对派姆单抗的早期且持久的客观反应，表明半乳糖凝集素-3是或许可以是肿瘤反应性预测指标。

9. 肌肉减少症

肌肉减少症是包括癌症在内的所有慢性疾病的标志之一，第三腰椎（L3）的水平上使用CT扫描的横截面图像分析可用来评估肌肉减少症、评估骨骼肌指数（SMI），即评估骨骼肌密度（SMD）的骨骼肌质量的替代指标。发现SMI与ECOG-PS之间存在显着相关性，而在SMD和基线临床因素方面未发现相关性。中位随访时间为20.3个月。SMI较低的患者在单因素分析中的PFS、OS均显著缩短。在使用PD-1 / PD-L1检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者中，低SMI与生存期缩短有关。但是，SMI与临床反应之间缺乏关联则表明肌肉减少症通常在这种情况下可以预后，而不是具体预测对免疫疗法的反应。

10. [18F] F-AraG

在所有测试的免疫细胞中，活化的人CD8 +效应细胞表现出[18F] F-AraG（一种PET成像剂）的最高积累。从横纹肌肉瘤肿瘤中分离淋巴细胞表明，肿瘤内信号的80％以上来自[18F] F-AraG在免疫细胞中的积累，主要是CD8 +和CD4 +。抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间[18F] F-AraG信号的差异也很明显。重要的是，肿瘤引流淋巴结中的信号提供了有关抗PD-1治疗反应的关键信息。总体而言，[18F] F-AraG具有作为及时评估免疫疗法的急需的免疫监测临床工具的潜力。

11. 18基因肿瘤炎症标签

18基因肿瘤炎症标签（TIS）也被认为是一项评估免疫检测点阻滞治疗获益的临床检测方法，TIS得分与抗PD-1治疗的完全或部分缓解显着相关。 TIS评分高的患者（较高三分位组）与整个团队的TIS评分较低的患者相比，总体生存期延长。测量肿瘤微环境炎症如TIS等，准确、独立、方便，具有较好的临床应用潜力。

12. 调节性T细胞（Tregs）

调节性T细胞是肿瘤微环境中重要的抑制性免疫细胞，有助于癌症的发展和进展，而它们的缺失将利于导致肿瘤的根除。Treg是CD4 + T细胞的高度免疫抑制亚群，在维持免疫稳态和自我耐受方面起着至关重要的作用。PD-L1可以通过下调Akt，mTOR和ERK2以及同时上调PTEN来将天然CD4 + T细胞转化为Treg。因此，PD-1 / PD-L1轴在调节Treg的发育和功能中起着至关重要的作用。

13. IFN-γ/ JAK / STAT通路

IFN-γ/ JAK / STAT通路的PTEN丢失和灭活与免疫检查点抑制剂疗效呈负相关。如前所述，MSI患者常常对抗PD-1治疗疗效更佳，但是有些患者即使为MSI，仍对抗PD-1治疗无反应，或与JAK1/2 突变有关。

14. CD137、PSMB9和BCL- 2

Sohyun Hwang等分析了RNA表达数据鉴定了可能有助于预测肺癌患者对免疫检查点应答的重要基因，发现持续临床获益组（DCB）中CD137和PSMB9的表达高于非持续临床获益组（NDB）组。Kaplan-Meier图表明，CD137 mRNA高表达和低表达的患者中位PFS和OS相似。值得注意的是，PSMB9 RNA高表达患者的PFS较长，这表明PSMB9 RNA高表达可能预示着对ICI产生持久临床反应的患者。