阿尔兹海默病(Alzheimer's disease)，俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。疾病的症状开始于轻度失忆，并逐渐发展为认知障碍、复杂日常活动功能障碍以及多种认知功能的缺陷。研究人员一直努力试图寻找到早期阿尔兹海默病更好的生物标志物(Bio-markers)，以辅助阿尔兹海默病的诊断及避免早期神经系统造成的损伤。那么目前有哪些生物标志物可以提前发现阿尔兹海默病呢？它们又是如何应用于诊断中的？此外，阿尔兹海默病又是何时真正开始的呢？
1.脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）标志物，脑脊液标记物广泛应用于轻度认知障碍（MCI）和阿尔兹海默病的常规临床诊断。这些标志物包括：脑脊液中β-淀粉样蛋白多肽（Aβ）、总tau蛋白（T-tau）、和磷酸化tau蛋白（P-tau）水平是阿尔兹海默病的特异性的指标。与正常人相比，患者脑脊液中Aβ水平显著降低，也具有较高的T-tau和P-tau水平。研究发现，脑脊液中Aβ和P-tau含量变化早在疾病临床症状显现前10年就已经存在。
2. 影像学标志物
a.PiB-PET，匹兹堡化合物B（The Pittsburgh compound B, PiB）是Aβ的一种特异性配体，利用PiB示踪剂可分析脑部的Aβ总量及空间分布状态。然而，也发现了存在认知能力正常且无遗传风险个体中PiB-PET呈阳性。因此，尽管PiB-PET被认为是有助于阿尔兹海默病诊断的标志物，但一般只在伴随其它临床证据的情况下使用。
b.FDG-PET，由于阿尔兹海默病患者脑部葡萄糖代谢减退和突触功能障碍，FDG-PET信号降低，并且这种改变呈现区域性（颞叶和顶叶区域，尤其是扣带皮层）。FDG-PET和认知障碍呈负相关，特异性和敏感性均超过80%。
图1: 阿尔兹海默病不同标志物研究数量分布
c.MRI，利用结构MRI定量检测脑结构萎缩要显著早于临床症状出现。事实上，多数研究认为MRI标志物是阿尔兹海默病可靠的诊断指标（图1），特异性和敏感性均可达到85%以上。早期阿尔兹海默病中，结构MRI最早能观察到颞叶（尤其是海马体）萎缩，及相关大脑皮层区域厚度降低。其中，海马体CA1亚区是早期阿尔兹海默病中最敏感的海马体萎缩区域（图2），因此，检测CA1亚区体积相对于检测整个海马体体积更有利于评估早期疾病发病风险。在无症状的易感基因携带者中，海马体萎缩可以在痴呆发病期前2-3年被检测到，在老年人中这一改变可以提前到6年以上。
图2：早期阿尔兹海默病中海马体萎缩见于CA1亚区
普遍的观点认为在临床轻度认知障碍（MCI）之前，阿尔兹海默病的病理进程就已经开始了，也就是说在最早症状显现之前的数十年，疾病的某些病变就已经逐渐开始发生。Jack和他的同事们[5]提出了一种阿尔兹海默病随时间进化的模型，称为“动态生物标志物级联模型”，该模型将疾病进展阶段分为三个阶段：认知正常无症状期，MCI期，和痴呆症期（图 3）。确立这种“动态”观念有助于我们及早认识和发现阿尔兹海默病，以避免早期认知障碍之前的脑损伤过程。
图3：阿尔兹海默病进展阶段的生物标志物变化
目前，阿尔兹海默病标志物结合计算机技术已广泛应用于疾病的辅助诊断和治疗过程中，推动疾病的早发现和早治疗，进而从根本上改善患者病情和延缓疾病进展。
