整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯
病例整理：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆胰外科 徐林 教授
专家点评：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆胰外科 车旭 教授
伊马替尼开启了晚期胃肠间质瘤（GIST）靶向药物治疗的先河，但伊马替尼耐药后晚期GIST靶向药物选择有限，2021 CSCO指南中二线推荐用药新增瑞派替尼。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肝胆胰外科的车旭教授分享其临床使用瑞派替尼二线治疗一例KIT 外显子9 晚期GIST患者的临床经验，供广大GIST领域同仁借鉴与讨论。
病例简介
基本情况
患者为一名65岁男性。2020年1月发现小肠间质瘤（大小约98×75×63mm），合并肝转移，遂行局麻下行肝肿瘤穿刺活检术，病理提示：梭形细胞肿瘤，免疫组化结果显示：AE1/AE3(-)，CD117(3+)，CD34(点灶+)，Desmin(-)，DOG1(3+)，Ki-67(密集区20%+)，S-100(-)，SMA(-)。
治疗经过
1. 手术+一线伊马替尼治疗
2020-01-14夜间出现多次黑便，考虑小肠肿瘤出血可能性大，在全麻下行”上段空肠及其巨大肿瘤切除术”。术后病理结果：小肠胃肠道间质瘤（GIST），危险度分级：高危。肿瘤最大径14.5cm，可见坏死（10%），累及肠壁粘膜肌、粘膜下层及固有肌层，核分裂像密集区8个/50HPF（5mm2）；未见明确脉管瘤栓。肠壁侧切缘未见肿瘤。肠壁、肠系膜淋巴结未见转移性肿瘤（0/19）。术后免疫组化结果显示：AE1/AE3(-)，CD117(3+)，CD34(小灶+)，DOG1(3+)，Ki-67(15%+)，S-100(-)，SMA(-)，CD10(1+)。基因检测结果：c-KIT EXON9 突变。术后CT显示：肝S7、S7/8、S3段多发结节及肿物影，大者约3.8×3.7cm，增强扫描呈轻度边缘强化，考虑转移瘤。于2020年2月开始伊马替尼600mg qd治疗。2020年4月随访CT显示：肝S7、S7/8、S3段多发转移瘤，较前缩小，大者约3.5×3.0cm。
图1.2020年2月CT（左）和2020年4月CT（右）
患者治疗过程中，因胸腔积液停药伊马替尼70余天，后恢复伊马替尼600mg qd治疗，随访2020年8月CT显示：肝S7、S7/8、S3段多发转移瘤，较前增大，大者约4.1×3.7cm；2021年1月随访CT显示：肝S7、S7/8、S3段多发转移瘤，大者约4.8×4.3cm，部分较前略增大，余较前缩小。继续伊马替尼600mg qd治疗。2021年5月随访CT显示：左侧肠系膜根部近左侧腰大肌处可见结节，约1.5×1.3cm，倾向转移瘤；肝S7、S7/8、S3段多发转移瘤，大者直径约5.7cm，较前略增大，判效疾病进展（PD）。
图2.2020年8月CT（左），2021年1月CT（中），2021年5月CT（右）
2. 二线瑞派替尼治疗+手术
患者经7个月余伊马替尼600mg qd治疗后进展，于2021年6月开始瑞派替尼150mg qd治疗。至9月随访CT显示：肝脏散在多发转移瘤，伴囊变坏死，部分较前缩小，判效疾病稳定（SD），继续瑞派替尼治疗。2022年3月随访CT显示：肝内多发转移瘤，伴出血、囊变坏死，部分内见液液分层，大者约7.7×7.1cm，部分较前增大，张力增高；冠状位扫及肠系膜区类结节，约2.6×2.1cm；横结肠旁腹膜区见结节大者约0.8×0.5cm。上述警惕转移。经MDT团队讨论，2022年3月30日行经腹肝左外叶+右后叶肿瘤切除术+腹腔多发肿物切除术。术后病理：肝左外叶及肿瘤、肝右后叶及肿瘤：梭形细胞肿瘤，伴出血及坏死，核分裂像易见，结合病史及免疫组化结果，符合肝转移性胃肠道间质瘤。免疫组化结果提示：AE1/AE3(-)，CD117(3+)，DOG1(3+)，CD34(-)，SMA(弱1+)，S-100(-)，Desmin(-)，Ki-67(热点区约35%+)。术后肝脏肿瘤及腹腔转移瘤均行基因检测：均检测到KIT 9号外显子突变。术后继续口服瑞派替尼150mg qd治疗。
治疗小结
专家点评
车旭教授：
外科手术联合靶向药物综合治疗已成为晚期GIST标准治疗模式，使GIST患者生存期显著延长。晚期GIST的一线标准药物治疗为伊马替尼，但绝大多数患者会出现耐药和肿瘤进展。后线治疗中，患者难免面临着肿瘤负荷增加，身体情况恶化、耐受性下降等情况，因此，在选择二线治疗药物时，临床医生需要综合考虑药物的疗效、安全性和患者生活质量等因素。
既往研究提示，KIT 9外显子突变的胃肠道间质瘤患者对伊马替尼治疗的应答率和PFS通常低于KIT11外显子突变的患者[1]，但与标准400 mg/天伊马替尼相比，高剂量伊马替尼可使外显子9突变的患者在PFS上获益更多，且相对风险降低61%（P=0.0013）[1,2]。但高剂量的药物往往带来严重不良反应，导致不耐受或停药。本例患者为小肠间质瘤合并肝转移的外显子9突变，按《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》推荐术后服用伊马替尼600mg/d，肝转移灶略缩小，但是患者因胸腔积液的严重药物不良反应停药，随后肝转移瘤较前进展，再次使用伊马替尼后疗效欠佳，出现疾病进展。综合患者个体情况与治疗目标，二线治疗药物的选择在考虑药物疗效的同时更需谨慎安全性。前期研究[3]提示：对伊马替尼耐药后的晚期GIST患者，瑞派替尼150mg qd用于二线治疗的mPFS为10.7个月，ORR为19.4%，且安全性较好，药物相关的不良反应多为1~2级，提示具有较好的临床应用前景。因此，本例患者二线使用瑞派替尼150mg qd治疗。患者接受瑞派替尼150mg qd治疗3个月后，肿瘤明显缩小，耐受性良好。定期复查随访，9个月后出现腹腔新结节，判效PD。经团队充分讨论，行腹腔及肝脏肿瘤切除术，术后继续瑞派替尼150mg qd治疗，随访至今。
2022年《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》基于INTRIGUE研究结果和专家共识，瑞派替尼二线治疗推荐等级提升至II级推荐（1A类证据）。INTRIGUE研究显示[4]，瑞派替尼对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗，瑞派替尼的中位无进展生存期（mPFS）与舒尼替尼相似，具有更高的客观缓解率，具有良好的安全性和耐受性。2023 ASCO-GI公布的INTRIGUE研究的国内桥接研究数据显示[5]：在中国人群中，瑞派替尼对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗mPFS获益更大（全人群10.3个月vs 8.3个月，外显子11人群 未达到vs 4.9个月）且ORR达到37.1%，可能为晚期GIST手术治疗提供机会。本例患者使用瑞派替尼3个月后缩瘤明显，之后虽出现新结节进展，但仍获得手术机会，术后继续服用瑞派替尼，目前已达到10个月无复发进展状态，提示手术联合瑞派替尼可以为晚期二线GIST患者带来更多的获益。
因此，综合考虑治疗目标、患者病情和意愿，积极探索个体化治疗已成为肿瘤治疗的趋势。瑞派替尼已是晚期GIST四线标准治疗方案，而二线治疗晚期GIST也显示出很好的临床应用前景，尤其是在中国人群中具有更大的获益，期待在未来临床实践中加强研究和积极探索。
参考文献：
[1]Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006;42:1093-1103.
[2] Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004;40:689-695.
[3] Lostes-Bardaji MJ, García-Illescas D, Valverde C, Serrano C. Ripretinib in gastrointestinal stromal tumor: the long-awaited step forward. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jan 7;13:1758835920986498.
[4] Bauer S, Jones RL, Blay JY, Gelderblom H, , et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3918-3928.
[5] Jian Li, et al. ASCO-GI 2023. Abstract #: 803 Poster Bd #:M18.
ZMCNNP20230208001 Expire Date2024/02/08
责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
版权声明
本文专供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
