特发性室颤的历史

事实上，IVF的由来已久。早在1929年，来自于斯坦福大学的Dock W教授1报道了首例高度怀疑IVF的患者，该患者为36岁男性，反复晕厥病史就诊，伴自发终止的室颤发作，当时临床排除了所有可排除的心脏疾病，患者无任何心脏结构异常证据，而应用奎尼丁后明显抑制室颤的发作。但当时尚未引起医学界重视。自此，类似报道间断涌现，而“特发性室颤”也成为排除性诊断为大家认识。1990年，Viskin S2首次总结IVF的规律及特点，包括发病年龄、心律失常特点、临床表现及鉴别诊断等。但由于心脏疾病的认识不足，当时的鉴别诊断并不全面。之后临床上又逐渐发现Brugada综合征3、儿茶酚胺敏感性室速4、短QT综合征5等可诱发室颤发作的基础疾病，从而逐渐完善了IVF的概念。

二、特发性室颤的定义

心脏性猝死（sudden cardiac death, SCD）的原因众多，而大多数与心脏本身结构或心电活动异常相关，从而出现持续性室速/室颤、无脉电活动、心脏无收缩等，最终可导致死亡，其中以冠心病患者最为常见。但是，约有5％心脏性猝死患者无法找到其潜在的病因6。据此，IVF最初被描述为，未发现任何心脏结构异常以解释恶性心律失常事件的发生，或者仅仅存在某些电生理异常诱发恶性心律失常发生的疾病。但是，这一描述并不能排除孤立性房颤等疾病，也不能排除一过性自主神经紊乱等继发因素。此外，亦有专家提出“未发现异常心脏结构的心律失常性死亡”这一概念，但此定义仍不能排除除室颤外的其他心律失常。

同时，除心脏结构异常外，目前发现某些遗传性心律失常疾病亦可能伴发室颤的发作，例如早复极综合征（early repolarization syndrome, ERS）、儿茶酚胺敏感性室速（Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）。根据2014HRS/EHRA/APHRS遗传性心律失常的最新专家共识7，将特发性室颤（idiopathic ventricular fibrillation, IVF）的诊断标准定义为：心脏骤停的生还者，最好有室颤记录，并经临床评估除外心源性、呼吸源性、代谢性及中毒等因素引起的猝死。

据报道8，在加拿大共8个成人医疗中心和1个儿童医疗中心中，04年到08年间无心脏结构异常的心脏性猝死患者约有44％无法查明病因，最终诊断为IVF者占8％，以中青年男性更为多见。2012 年Nam G-B9 总结了韩国首尔牙山医院植入ICD的心脏性猝死患者病因，发现32％患者无结构性心脏病的证据。长QT综合征占3.2％、Brugada综合征占9.4％、早复极综合征占5.2％，IVF占14.5％。根据最新统计10，在2010-2014年间的共3407位瑞士院外心脏骤停者中，约1.2％最终可诊断为IVF，其中植入ICD治疗的患者中约10.8％为IVF。而临床上存在的某些遗传性心律失常类型，有时与IVF难以鉴别。

三、特发性室颤与室性早搏

短联律间期的室性早搏是诱发IVF的重要原因。Viskin11发现室性早搏中，诱发室颤的室早联律间期最短，为300±40ms，而诱发恶性右室流出道室速的联律间期为340±30ms，良性右室流出道室速为427±76ms。Ha?ssaguerre12曾入组27位IVF的患者，结果发现， 23位患者的室颤事件由室性早搏（premature ventricular beats, PVBs）诱发，入组的所有室性早搏者的联律间期均较短，其中10位患者的室性早搏起源于左室间隔的浦肯野纤维系统，9位起源于右室前壁，另外4位同时起源于上述两处浦肯野纤维。这种室性早搏图形常伴随左束支传导阻滞图形（图1）。

近年来关于IVF与室性早搏的个案报道层出不穷13-15。临床中发现这种短联律间期的单形性室早往往能够诱发IVF。此种室早以右心室处的隔缘肉柱起源多见，研究13,16,17显示，约2.5％的IVF患者中可见隔缘肉柱起源的室性早搏。其心电图表现常具备左束支传导阻滞、电轴左偏以及逆钟向转位等特点。

图1 诱发特发性室颤的室性早搏图形（来自Haissaguerre M et al. circulation, 2002）

室性早搏诱发室颤的机制与浦肯野纤维相关。浦肯野纤维是心肌组织的一部分，属于与心室肌细胞隔离的特殊纤维细胞。浦肯野纤维相对心室肌细胞更容易出现早期后除极（early after depolarization，EAD）18，促进钙离子内流，细胞膜除极化以及动作电位延长。紧随前一次窦性搏动出现的室性早搏刚好落在心室肌兴奋的易损期中，形成浦肯野纤维的异常折返环，从而诱发IVF。同时，起源于隔缘肉柱的室性早搏可能与周围的心肌自主神经系统相互作用，导致不应期离散，亦可诱发IVF16。有文献19发现，房性早搏也可以通过缩短心房与浦肯野细胞的时间间隔，促进心房肌细胞兴奋提前达到浦肯野纤维，最终诱发IVF。

总结诱发IVF的室性早搏特点，主要包括以下表现：1、起源于不同位置的室性早搏往往具备不同的心电图特点20：起源于左室浦肯野纤维时，由于左室浦肯野纤维分布广泛且电活动交错复杂，往往以正常心电图多见；当起源于右室浦肯野纤维时，室早的心电图多表现为左束支阻滞伴电轴左偏图形；而起源于右室流出道的室早，则多表现为左束支阻滞伴电轴右偏；2、诱发IVF的室性早搏往往具有较短的联律间期15：联律间期以300-330ms常见；3、可伴有“R on T”现象12，即R波刚好落在随后的T波的尖峰位置。

四、临床表现

IVF多于中青年起病，起病年龄分布在20-65岁，以35-45岁最为常见，且男性患者约占2/321；IVF患者往往以晕厥或心脏骤停为首发症状，与Brugada综合征、CPVT等不同，IVF的发作往往与情绪、运动无关，且多在白天发作，夜间睡眠时发作少见，可用于临床鉴别。

IVF的心电图具备一些特异性表现。1）QT间期正常或相对缩短：Viskin22曾纳入28名IVF患者的心电图，与年龄及性别相匹配的270名正常人群对照发现，IVF男性患者的QTc间期明显短于正常男性，而女性间的QTC间期无明显差异（男性：371±22ms vs.385±19ms；女性：411±29ms vs.401±24ms）；2）IVF患者往往伴有短联律间期的室性早搏（具体描述见第3部分）；3）可见R on T现象，该现象多与诱发室颤的室性早搏相关23。

五、特发性室颤的遗传学基础

尽管早期定义IVF并无明确病因，但近年来，在IVF患者中亦发现某些突变基因，用于解释IVF的发生。据报道，约20％的IVF患者有心脏性猝死或IVF家族史24，这提示遗传因素在IVF中扮演重要角色。2009年Alders M24发现，在某IVF家系中，检测到7q36染色体上DPP6基因突变。而DPP6基因（二肽基肽酶-6）编码心肌细胞瞬时外向钾通道的调控单位，是目前家族性IVF最常见的致病基因。DDP6基因突变者的mRNA转录水平是正常人的20倍，其过度表达会增强心肌细胞Ito电流，影响心肌复极，易诱发室颤。Ten Sande JN25近期收集了26个家族性IVF家系的6代成员（共601位入选者），发现47.6％成员检测到DPP6基因存在突变，而这部分人群的生存期明显低于无基因突变者。

2013年Postema PG 26发现SEMA3A基因的过度表达（SEMA3AI334V）同样会导致心肌细胞的自主神经功能紊乱，可诱发室颤。

2015年病例27报道，在浦肯野纤维引起的室性早搏所诱发的IVF中，可存在SCN5A-H588R基因突变，该基因主要编码钠通道ɑ亚单位。该基因的检测可能用于恶性室早和良性室早的鉴别。但关于室性早搏与IVF相关的基因，目前基础研究尚少。

六、特发性室颤的鉴别诊断

关于IVF与常见心律失常间的鉴别诊断，见图3。并具体描述如下。

6.1 特发性室颤与早复极综合征

早复极综合征（early repolarization syndrome,ERS）定义为：不能解释的室颤或多形性室速的生还患者，标准12导联心电图中有≥2个连续下壁或侧壁导联J点抬高≥1mm7。早复极模式（early repolarization pattern）定义为标准12导联心电图中有≥2个连续下壁或侧壁导联J点抬高≥1mm7。

伴室颤高风险的早复极波具备某些特征性表现。1）多见于男性28；2）早复极波的振幅明显增高，高于已明确病因的心脏停搏患者（0.360±0.181mV vs.0.192±0.064mV）29；3）早复极波的导联分布更为广泛（4.3±1.3个导联 vs. 2.8±0.8个导联；P=0.01）；以下侧壁早复极波多见，约31％的室颤患者中伴有下侧壁早复极波（正常人群中约5％）30；4）常继发水平型或下移型ST段改变；5）可伴有低振幅T波（T波在I、II、V4-V6导联为倒置、双向或者振幅≤0.1mV/ ≤R波振幅的10％）31。6）早复极波可发生于长R-R间歇之后，这种暂停依赖性的早复极波（见图2）可预示室颤的发生，其特异性甚至高达100％32。

图2室颤患者中暂停依赖的J波明显抬高（来自Aizawa Y，J Am Coll Cardiol，2012）

临床上关于早复极综合征的基因报道较多。其中包括编码ATP敏感的钾通道相关的KCNJ8突变33,34、L型钙通道的基因变异35如CACNA1C、CACNB2B以及CACNA2D1。功能缺失的SCN5A变异36,37同样与早复极伴IVF相关。也就是说，心肌细胞的钠离子通道、钙离子通道及钾离子通道均有可能参与到早复极相关的IVF的发生发展过程。相关基因突变见表1。因此，心电图上存在早复极波以及基因检测有利于二者的鉴别。

但是，目前就早复极综合征与IVF的关系，存在诸多争议。有学者认为，IVF患者发作前后，往往存在J点的动态变化，提示IVF是J波综合征的一种表现。Derval N 等38观察16例院内发生室颤的IVF患者，发现室颤发作前，下壁导联J波振幅从2.6±1mm增加到4.1±2mm，伴随R-R间期明显缩短。Aizawa Y 32在随访91例IVF患者期间，14例IVF患者发生室颤电风暴，而室颤发作前J波振幅从0.335±0.172mm增加至0.493±0.198mm，J波振幅在室颤发作前达到最高（P=0.004）。同时，2011年Derval N 29提出早复极波在IVF患者中分布导联更多（4.3±1.3导联 vs.2.8±0.8导联）。Siebermair J 39近期发表在Europace上的文章指出，早复极波是IVF的重要预测因子，伴有早复极波的IVF患者ICD治疗效果更好。但是，2013年由HRS/EHRA/APHRS40共同制定颁布的遗传学心律失常专家共识第一次将早复极综合征与IVF并列为两种独立的遗传性心电疾病，因此，将之前伴有早复极波的IVF人群归为早复极综合征可能更为妥当。

6.2 特发性室颤与Brugada综合征

Brugada综合征常可诱发持续性室速或室颤的发作41。临床上可出现晕厥甚至心脏性猝死，有时难以与IVF鉴别。首先，由于Brugada综合征诱发室颤与迷走神经张力高有关，因此多发于夜间或静息时42。其次，Brugada综合征的特征性心电图表现为右胸导联V1、V2（常规位置、上一肋或上二肋间隙）中，≥1个导联出现ST段下斜型抬高≥2mm，包括自发出现、静脉使用I类抗心律失常药物激发试验后出现的1型Brugada波7。或者，右胸导联V1、V2（常规位置、上一肋或上二肋间隙）中，≥1个导联出现2、3型Brugada波，静脉使用I类抗心律失常药物激发试验后演变成1型Brugada波。因而I类抗心律失常药物激发试验有助于两者的鉴别。

6.3 特发性室颤与CPVT

临床上诸多CPVT曾被误诊为IVF43。近期有文献44报道，RYR2基因位点突变除引起CPVT外，还可能导致伴短联律周期的特发性多形性室速（Short-coupled polymorphic ventricular tachycardia）的发作。因而，临床上如何鉴别二者尤为重要。事实上，CPVT发作特点7是以运动或儿茶酚胺诱发的双向性室速或多形性室性早搏/室速为特点，发病年龄多＜40岁。值得注意的是，少部分CPVT患者也可能运动或药物激发试验阴性，仅仅表现为运动后的长QT间期，但该家系可检测到M4109R- RyR2基因位点突变45。而在这部分群体中，CPVT确实易被误诊为IVF。

6.4 特发性室颤与LQTS

长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）常继发尖端扭转型室速（Torsade de pointes），而尖端扭转型室速可恶化为室颤，导致猝死的发生。现已发现13种先天性LQTS基因型，其中LQT1（KCNQ1）、LQT2（KCNH2）、LQT3（SCN5A）为主导，占到遗传学上确诊的所有长QT综合征患者的比例超过92％。LQT1心律失常事件常发生于运动或情绪激动时，LQT2常发生于休息或突如其来的噪音时，LQT3常发生于休息或睡眠时。目前以多次12导联心电图提示校正后的QT间期即QTc≥500ms，排除其他原因导致的QT间期延长为主要诊断标准7。但需要注意的是，约12％的LQTS患者QT间期在正常范围内，以LQT1患者最为常见46。针对这部分患者，肾上腺素激发试验有助于鉴别。

6.5 特发性室颤与SQTS

短QT综合征（Short QT syndrome,SQTS）是一种少见的离子通道疾病。目前统一将QTc诊断的下限值定于≤330ms7。SQTS与室颤的发作密切相关。体表心电图或者24小时动态心电图有益于临床的鉴别。但研究22发现，IVF患者中，也可表现为QTc缩短，尤其当心率偏慢而QT间期并不相应延长时，两者往往难以鉴别。

6.6 特发性室颤与短联律间期的右室流出道室速

短联律间期的右室流出道室速（Right ventricular outflow tract-ventricular tachycardia，RVOT-VT）常表现为起源于右室流出道，短联律间期的室性早搏诱发的室速，并无明确心脏结构异常。RVOT-VT在临床上多不导致血流动力学紊乱，因此被认为是一种良性疾病。少量证据表明RVOT-VT亦可引起持续性室颤或多形性室速21。但是，两种疾病间有各自的特点21。1）IVF中无单形性RVOT-VT的心电图表现，而恶性RVOT-VT患者中可见；2）程序性心室刺激不能诱发RVOT-VT患者的室颤发作，但往往诱发IVF患者的复发；3）IVF患者的短联律间期室早，其联律间期相对较短并且固定，在RVOT-VT患者中，其联律间期较长，且变化范围大。

七、特发性室颤的治疗及预后

IVF的预后较差。据Ozaydin M等的一项meta分析，共纳入2014年及以前的IVF研究23项（共纳入639名患者，包括449名男性及190名女性），行荟萃分析47示，IVF5年内的全因死亡率可达3.1％（17名患者）,其中80％归因于心脏性猝死。若无任何治疗，IVF在5年内的复发率约31％(167名患者)。对于IVF患者，由于病因并不十分明确，所以治疗大多是经验性的。

7.1 ICD治疗

约80％的IVF患者最终选择植入性心脏除颤器（Implantable cardioverter defibrillation, ICD）治疗47。而ICD治疗在二级预防治疗的支持证据更多。

Ten Sande JN 25共入选601名IVF先证者及其家族成员，其中286名入选者的DPP6基因存在突变，在无症状的DPP6基因突变人群（72名）中，5年随访过程中仅有1名患者接受有效的ICD治疗（抑制电风暴发作），而7％患者发生ICD相关并发症（5％为ICD诱发的电风暴）。目前关于ICD的一级预防研究尚少， ICD治疗是否应用于DPP6基因突变者的一级预防仍存在争议。

在二级预防方面，根据最新专家共识及2015ESC指南7,48，推荐确诊IVF患者及IVF生还者植入ICD治疗（Ia类、Ib类）。同样，该荟萃分析47显示，在接受ICD治疗组中，其5年内死亡率为1％，明显低于3.1％的全组总死亡率，提示ICD治疗对IVF患者存在保护效应。Siebermair J 39从1982-2012年间共入选35名IVF患者，统计显示，IVF患者再发室性心律失常的风险较大，其中43％IVF患者接受了有效的ICD治疗（抑制电风暴以及/或心动过速），其中ICD治疗组中约67％接受至少2次ICD治疗，而14％患者因电风暴接受至少3次ICD治疗。另外，ICD治疗同样存在潜在的风险47。约40％IVF患者植入ICD后5年内发生不良事件，以ICD相关电风暴最为多见（93％）。但该部分IVF人群未将早复极综合征患者排除在外，可能过高估计了ICD不良事件的发生率。

近年来，皮下植入ICD（Subcutaneous ICD,S-ICD）治疗受到学术界的关注49。S-ICD可感知、检测并治疗室速/室颤，同时不触及心脏及脉管系统。Kautzner J49从美国、新西兰及英国共纳入符合ICD植入指征的321位患者发现，314位患者S-ICD治疗有效，S-ICD可检测到超过90％的室颤发作，所有室颤发作均成功转复。而不良事件方面，6个月内发生S-ICD并发症的比例仅1％，约13.1％的患者存在不恰当放电现象。

7.2 药物治疗

目前指南48中可用于室颤的药物为胺碘酮及奎尼丁。胺碘酮的推荐剂量为200-400mg/天，奎尼丁的推荐剂量为600-1600mg/天。IVF中以奎尼丁的研究证据更为充足。对于确诊为IVF的患者并已植入ICD，或者拒绝植入、存在植入禁忌的患者，可考虑电生理程序刺激（Electrophysiologic study， EPS）指导下或经验性使用奎尼丁抗心律失常治疗（IIb类）7。研究50表明，奎尼丁对控制IVF复发的长期效果很好。在8位EPS可诱发室颤的患者中，应用奎尼丁随访≥5年，EPS未再诱发室颤的发作。近期Belhassen B 51研究亦得出类似结论，奎尼丁可有效抑制90％持续性室颤患者的复发；但是，约38％患者发生奎尼丁相关的副作用，以腹泻最常见，其余包括血小板减少症、发热、过敏、食管炎、窦房结功能紊乱、肝炎、乏力等。但有趣的是，奎尼丁相关并发症的发生率明显低于ICD治疗（约55％）。

除奎尼丁外，有报道52表明，异丙肾上腺素可用于IVF的急性期治疗。某患者为32岁孕妇，反复发生多形性室早诱发的IVF发作，在电除颤、利多卡因、胺碘酮及美托洛尔均无效后，应用异丙肾上腺素成功抑制了室颤的复发。提示副交感神经可能参与室颤发作，在传统抗心律失常药物无法抑制心脏电风暴时，提高交感神经张力使心率加快或超速起搏可能有效。类似地，Aizawa Y 53证明在IVF患者中，应用异丙肾上腺素可明显抑制电风暴的发作。

另外，临床上有诸多研究比较了ICD治疗与抗心律失常药物的疗效，结果表明，ICD治疗在降低室性心律失常的全因死亡率方面效果更显著54-59。CIDS研究显示57，对于室颤及血流动力学不稳定的室速，5年随访过程中ICD治疗的全因死亡率较胺碘酮减少20％左右,而恶性心律失常相关死亡率减少30％左右。CASH研究显示59，对于心脏性猝死生还者，ICD术后至少随访2年，其全因死亡率下降39.3％，较胺碘酮或美托洛尔治疗均减少23％。

7.3 导管消融术

因室性早搏诱发的反复心室颤动而植入ICD的患者，或者室性早搏导致电风暴的患者，推荐有经验的术者进行导管消融治疗（Ib类）60。确诊为特发性室速的患者，存在多形性室速，已植入ICD或拒绝植入、存在植入禁忌的患者，可考虑进行浦肯野电位消融（IIb类）7。近期Lipton J 61病例报道，某IVF患者反复发生晕厥，心电图示多形性室早、室性心动过速甚至室颤，在应用异丙肾上腺素、联合奎尼丁及阿替洛尔、甚至ICD治疗后仍无改善的情况下，于左室间隔起搏点行导管消融术，术后随访9月未再发任何心律失常。多项研究14,15,62表明，射频消融术对起源于右室隔缘肉柱、右室乳头肌、右室流出道以及左室流出道、左室乳头肌的室性早搏所诱发的IVF，均有较好的疗效。导管消融术可抑制室性早搏起搏点，消融术后局部浦肯野纤维的电位明显消失，同时QRS起始部电活动轻度延迟，从而有效预防室颤再发。一项多中心研究63共纳入38名IVF患者，研究显示，诱发IVF的室性早搏起源点可位于左后分支、左前分支、右室及右室流出道浦肯野纤维。术后随访63个月，7名患者在平均随访4月时复发室颤，其中5例行再次手术后无复发。然而CASPER注册研究8显示，导管消融术后随访5年，其室颤复发率可达18％，电风暴复发率为8％，且术后有发生一过性左束支传导阻滞、室内传导紊乱的风险。并且该研究提示，术前存在束支传导阻滞者往往预示导管消融术预后不佳（再发室颤风险明显增高）。

八、结语

IVF是一种特殊的、少见的、严重危及生命的心律失常类型。由于其鉴别诊断困难、预后差，近年来正越来越引起临床医师的重视。ICD治疗已成为目前预防IVF相关猝死的最有效方法，而长期奎尼丁及导管消融术亦是重要辅助治疗手段。目前关于IVF的发病因素研究尚不明确，辅助检查及治疗手段有限。今后仍需进行大量的实验室研究及多中心、大样本随机对照临床试验，对IVF的病因、诊断及治疗方法进行更深入的探索。

参考文献

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