概述
再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA），简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。基本机制是骨髓不能造血由于骨髓不能造血，所以外周血象三系减少。它是个良性疾病，那么理解这个机制，很多特点大家都可以给推导出来。AA年发病率在我国为0.74/10万，可发生于各年龄组，AA高发年龄分别为15~25岁的青壮年和65~69岁的老年人，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性及获得性。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示辅助性T细胞亚群Th1/Th2分化偏移、调节性T细胞（Treg）及NK细胞调节功能不足、Th17、树突状细胞（DC细胞）以及巨噬细胞等功能异常甚至某些遗传背景都参与了AA发病。先天性AA较为罕见，主要为范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性纯红细胞再生障碍（DBA）、Shwachmann-Diamond综合征（SDS）等。绝大多数AA属获得性。
临床表现
主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征。
（一）重型再生障碍性贫血（SAA）起病急，进展快，病情重；少数可由非重型进展而来。
1．贫血 多呈进行性加重，苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。
2．感染 多数病人有发热，体温在39℃以上，个别病人自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最常见，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。
3．出血 均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血疱，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及病人的生命。
（二）非重型再生障碍性贫血（NSAA）起病和进展较缓慢，病情较重型轻。
1．贫血 慢性过程，常见苍白、乏力、头晕、心悸、活动后气短等。输血后症状改善，但不持久。
2．感染 高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。上呼吸道感染常见，其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎，而肺炎、败血症等重症感染少见。常见感染菌种为革兰阴性杆菌和各类球菌
3．出血 出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见。多表现为皮肤出血点、牙龈出血，女性病人有阴道出血。出血较易控制。久治无效者可发生颅内出血。
诊断AA的实验室检测项目
1．推荐检测项目：
①血常规检查：白细胞计数及分类、红细胞计数及形态、HGB水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数和形态。
②不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和各阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。
③骨髓活检：至少取2 cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布（有无灶性CD34+细胞分布等）情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。
④流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆（CD55、CD59、Flaer）。
⑤肝、肾、甲状腺功能，病毒学[包括肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19等]及免疫球蛋白、补体、免疫固定电泳检查。
⑥血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平。
⑦免疫相关指标检测：T细胞亚群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）、细胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、NK细胞亚群、自身抗体和风湿抗体，大颗粒淋巴细胞白血病相关标志检测。
⑧细胞遗传学：常规染色体核型分析、荧光原位杂交[del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）、del（20q）等]以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验），胎儿血红蛋白检测。
⑨其他：心电图、腹部超声、超声心动图及其他影像学检查（如胸部X线或CT等）等。
2．建议检测项目：
有条件的医院可开展以下项目：
①骨髓造血细胞膜自身抗体检测；
②端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测；
③二代测序（NGS）检测有无先天性骨髓衰竭性疾病相关基因突变及克隆造血分子标志。
AA诊断标准
1．血常规检查：
全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：HGB<100 g/L；PLT<50×109/L；中性粒细胞绝对值（ANC）<1.5×109/L。
2．骨髓穿刺：
多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。
3．骨髓活检（髂骨）：
全切片增生减低，造血组织减少，非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。
4．除外检查：
必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF。
AA治疗原则
SAA一经确诊应尽早启动本病治疗，研究显示SAA诊断30 d内启动治疗疗效明显优于30 d后启动治疗组。确诊为SAA患者及TD-NSAA的标准疗法：对年龄≤40岁且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）。对无HLA相合同胞供者和年龄>40岁的患者首选免疫抑制治疗（IST）[抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+环孢素A（CsA）]联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和（或）其他促造血的治疗方案；HLA相合无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT）或单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）目前提倡适用于IST无效的年轻SAA患者。对NTD-NSAA可采用CsA联合TPO-RA和（或）其他促造血治疗。
在一线治疗选择时，除了关注年龄、是否存在合并症、疾病的严重程度、造血干细胞移植合并症指数评分（HCT-CI）外，还需评价是否存在影响预后的其他因素。如存在多个IST预后良好因素，则更倾向于一线使用IST联合TPO-RA治疗；如存在多项IST预后不良因素，如端粒显著缩短、不良基因突变（ASXL1、TP53、RUNX1、DNMT3A）、合并难以控制的活动性感染、从NSAA逐渐发展到SAA等，若条件允许尽量选择HSCT，TPO-RA联合IST选择需权衡利弊。无论如何，在TPO-RA联合IST疗效明显提升背景下，选择MUD-HSCT或Haplo-HSCT时，应充分衡量患者风险与获益。
随访
接受IST联合TPO-RA方案治疗的SAA患者应定期随访，以便及时评价疗效和不良反应。主要监测指标包括：①造血功能：血常规（带有网织红细胞绝对值）、骨髓检测（骨髓增生程度、形态学、流式细胞术检测细胞分群变化）；②免疫指标：T、B、NK及DC细胞各亚群数量及功能；③克隆演变：染色体、FISH、PNH克隆，MDS/急性髓系白血病（AML）二代测序、端粒长度；④用药不良反应：肝肾功能、电解质、血糖等。建议随访观察点为ATG/ALG用药后3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。
