什么是靶向治疗？
注：致癌位点即靶点，可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段，与癌症发生发展相关的重要基因又称为驱动基因。
目前肺癌的靶向治疗集中在非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC约占肺癌的85%[1]。常见驱动基因突变有EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF突变、KRAS突变、MET突变、RET融合、NTRK融合、HER2突变，下文将逐一阐述各驱动基因的作用机制和靶向药物。
目前EGFR-TKI已发展至第三代，包括第一代的吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，第二代的阿法替尼和达可替尼，第三代的奥希替尼、伏美替尼等。上述药物均是EGFR敏感突变NSCLC的首选一线药物。但大多数患者在EGFR-TKI治疗后会发生耐药突变，第一/二代TKI治疗后发生T790M耐药突变的患者，可以选择奥希替尼继续治疗。
ALK融合突变
NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5％[3]，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中。棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）基因与ALK的融合（EML4-ALK）为最常见类型。正常情况下，ALK在配体结合后激活细胞生长，但EML4-ALK融合后，蛋白可自行激活，无需配体。针对ALK融合突变NSCLC患者常常使用ALK抑制剂（ALK-TKI）。
ALK-TKI目前也发展至第三代，分别是第一代克唑替尼，第二代阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼（国内暂未上市），第三代劳拉替尼（国内暂未上市）。指南[4]推荐克唑替尼治疗失败后的患者使用第二代TKI，但对ALK融合NSCLC，优先推荐阿来替尼一线治疗。
ROS1融合突变
ROS1融合基因在NSCLC中的发生率约1%-3%[5]。ROS1融合与ALK融合的临床特征非常相似，二者可能有共同的致病机制。ALK抑制剂对于晚期ROS1融合突变的NSCLC患者同样具有显著的抗肿瘤活性。指南[4]推荐克唑替尼作为一线治疗药物。其他ALK抑制剂在临床中也显示了疗效。
BRAF突变
BRAF蛋白为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，BRAF突变会导致信号通路持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、代谢、生长。BRAF在亚裔人群中突变率相对较低，一项回顾性研究分析中国NSCLC患者的BRAF突变率约为0.5%[6]。BRAF基因突变的类型主要为V600E，约占50%以上[5]，因此BRAF V600E成为NSCLC的重要靶标。靶向药物有BRAF抑制剂达拉非尼联合同信号通路MEK抑制剂曲美替尼，达到双重MAPK途径抑制治疗。
KRAS突变
MET突变
NTRK融合突变会使TRK融合蛋白处于持续活跃状态，引发下游信号级联反应，驱动发生肿瘤的发生与生长。NTRK融合是多种实体瘤的驱动突变基因，在高加索人群中，这一突变约占整个NSCLC驱动突变的0.2%[10]。靶向治疗药物有拉罗替尼和恩曲替尼。
